明成祖奪得皇位後，有一件事總使他心裏不安穩，那就是皇宮大火撲滅之後，沒有找到建文帝的屍體。為了把這件事查個水落石出，他派出心腹大臣，去各地秘訪建文帝的下落，但是這件事不好公開宣布，就借口說是求神問仙。
後來，明成祖又想，建文帝會不會跑到海外去呢？於是，他就決定派一支隊伍，出使國外。他想到跟隨他多年的宦官鄭和，是最合適的人選。
鄭和，本姓馬，小名叫三保，出生在雲南的一個回族家庭裏。鄭和小時候就從父親那裏聽說過外國的一些情況。後來，他進宮裏當了太監。明成祖見他聰明能幹，很信任他，還給他起了鄭和這個名字。
1405年6月，明成祖正式派鄭和為使者，帶一支船隊出使“西洋”。那時候，人們叫的“西洋”，指的是我國南海以西的海和沿海各地。鄭和帶的船隊，一共有2.78萬多人，除了兵士和水手外，還有技術人員、翻譯、醫生等。他們駕駛62艘大船，從蘇州劉家河（今江蘇太倉瀏河）出發，經過福建沿海，浩浩蕩蕩，揚帆南下。
鄭和第一次出海，到了占城（在今越南南方）、爪哇、舊港（在今印度尼西亞蘇門答臘島東南岸）、蘇門答臘、滿刺加、古裏、錫蘭等國家。他每到一個國家，先把明成祖的信遞交國王，並且把帶去的禮物送給他們。許多國家見鄭和帶了那麼大的船隊，而且態度友好，都熱情地接待他。
鄭和這一次出使，一直到第三年九月才回來。西洋各國國王見鄭和回國，也都派了使者帶著禮物跟著他一起回訪。各國的使者見了明成祖，送上大批珍貴的禮物。明成祖見鄭和把出使的任務完成得很出色，高興得合不攏嘴。
後來，明成祖覺得沒有必要再去尋找建文帝了，但是出使海外的事，既能提高中國的威望，又能促進與各國的貿易往來，有很多好處。所以從那以後，明成祖一次又一次派鄭和帶領船隊下西洋。從1405年到1433年的將近三十年裏，鄭和出海七次，先後一共到過印度洋沿岸三十多個國家。
鄭和第六次出使回國的同一年，明成祖得病死了。當他第七次出使回來後，大臣們認為鄭和出使花費太大，便把出外航行的事業停了下來。