在張士誠起義的過程中，不斷有大批元朝舊臣和地主投降義軍，並得到張士誠的重用。建立政權後，張士誠雖然廣攬人才，卻不能知人善任。另外，張士誠對待投奔他的文人“不問賢不肖，輒重贈遺，輿馬居室，無不充足，士之嗜利者，多往趨之”。張士誠用人無方造成鹽民義軍中魚龍混雜，既有對元朝刻骨仇恨的窮苦百姓，也有投機農民革命的地主知識分子。當看到張士誠戰事不利，元朝降臣就紛紛鼓動張士誠投降元朝，張士誠沒了主意。
至正十七年（1357年）7月，被朱元璋俘虜的張士德派人偷偷送來書信，勸說大哥張士誠：“可降元朝，以為之助。”一個月後，張士誠正式向元朝廷請降，並把隆平府改名平江。已經疲憊不堪的元朝廷大喜，冊封張士誠為太尉，義軍將領也都得到了相應的封賞。
張士誠投降後，立刻成為元朝廷鎮壓江南農民起義軍的急先鋒。他與元朝軍隊兵合一處，大舉進攻朱元璋控製的地區。從至正十八年（1358年）到至正二十三年（1363年）秋，雙方在江浙地區進行了大小數十次戰鬥，始終沒有分出勝負。同時，張士誠又趁劉福通和韓林兒的宋政權三路北伐之機，攻占了蘇北和魯南的大片土地，把自己的勢力範圍向北擴張到了濟寧。投降元朝後，張士誠集團已經從農民軍徹底轉變成江南地主豪紳的代言人，不僅到處鎮壓農民軍起義，而且大肆追求物質享樂。
為了滿足私欲，張士誠在其統治地區加大了對農民的盤剝，比元朝政府有過之而無不及。據元末詩人謝應芳記載，張士誠統治下的昆山地區，“比於前元多增糧額，民以窮困，輸官不敷……今催糧裏長人等，破家蕩產，累遭杖責，監係囹圄，受罪數月，逃亡縊死，不知其數”。由於張士誠政權的腐化變質，剛剛擺脫元朝統治的江浙人民，又陷入到水深火熱之中。
至正二十三年（1363年）陳友諒戰死，他的地盤和殘軍很快都被朱元璋收歸肅清。而這個時候北方的元軍正在進行內鬥，打得不可開交，富有的張士誠不久自立為吳王。麵對這種情形，朱元璋覺得“緩稱王”的策略需要應對新的形勢有所改變，“吳國公”已經不能和眼下的政治形勢相對應了。
劉伯溫和李善長都認為，應天在曆史上是孫權的都城，孫權所擁有的正是吳國，雖然張士誠自稱為吳王，但是吳王這個稱號內涵豐富，要想統一天下建立國家，此時稱吳王最合適不過。於是，朱元璋在至正二十四年（1364年）的1月也稱了吳王，設置百官，建立中書省，一個農民的兒子終於轉變為王侯。此時的尷尬就是兩個吳王同時出現，為了區分，在人們的心目中，張士誠就成了東吳，朱元璋則為西吳。
一山難容二虎，兩個吳王接壤相連，爭鬥是必然之勢。而挑起爭端的又必然是有野心的那個。已稱王的朱元璋心裏很清楚，要鞏固自己的霸業，不可仿效他人的享樂，他已經擁有應天這個虎踞龍盤之地，就必須守住這個據點，壯大這個據點。此時的朱元璋，雖然除掉了一個厲害人物陳友諒，初步控製了長江中遊的地區，但是他的野心是得天下，立大業，他怎能容得下附近的另一個吳王——張士誠呢？
不過，朱元璋並沒有直接去平江攻打張士誠，他先發布了《平周檄》，曆數張士誠八條罪狀“為民則私販鹽貨，行劫於江湖；兵興則首聚凶徒，負固於海島，其罪一也。又恐海隅一區難抗天下全勢，詐降於元，坑其參政趙璉，囚其待製，二也。厥後掩襲浙西，兵不滿萬數，地不足千裏，僭號改元，三也。初寇我邊，一戰生擒親弟；再犯浙省，楊苗直搗其近郊；首尾畏縮，又詐降於元，四也。陽受元朝之名，陰行假王之令，挾製達丞相，謀害楊左丞，五也。占據江浙錢，十年不貢，六也。知元綱已墜，公然害其丞相達失貼木兒、南台大夫普化貼木兒，七也。恃其地險食足，誘我叛將，掠我邊民，八也……”
然後命徐達、常遇春率一部分舟師水陸並進，渡過長江，進攻淮東。徐達和常遇春先行擊潰張士誠軍一部分，進抵海安，不久克海安後進圍泰州新城，敗張士誠援軍，擒其元帥王成。此時，張士誠為分散朱元璋的兵力，以四百艘舟師泊在長江北岸一個叫範蔡港的地方，同時部署諸多水兵在江蘇靖江北部水域，以誘惑徐達前來，再乘機反攻。朱元璋指揮若定，不為所惑，仍舊把主力放在海安、泰州地區，使張士誠計謀失敗，無機可乘。數月後，朱元璋派部將又攻下張士誠的發家之地高郵。