對此來勢洶洶的反叛，武則天緊急調動30萬大軍，任命左玉鈐衛大將軍李孝逸為揚州道大總管，侍禦史魏元忠為監軍，日夜兼程，開赴江淮前線平叛。又任命左鷹揚大將軍黑齒常之為江南道大總管，協同作戰。在強大的軍事進攻麵前，徐敬業損兵折將，節節敗退。最後登船逃走，船行到海陵（今江蘇泰州），被風所阻。部將王那相突然叛變，殺了徐敬業、駱賓王等人，提著他們的腦袋投降了李孝逸。其餘魏思溫、唐之奇等餘黨也全被肅清。徐敬業反叛，從發動到失敗，僅40多天。
在徐敬業反叛的時候，宰相裴炎沒有積極組織力量平叛，反而向武則天建議：“睿宗皇帝年紀已經長大，卻不親理政事，這就給那些反叛的人找到借口，如果太後把權力還給睿宗，那叛亂不必討伐就自然平定了。”這無疑是在給遇到危難的武則天雪上加霜。監察禦史崔詧乘機告裴炎謀反，武則天不由分說，便命令肅政大夫（禦史大夫）蹇味道、侍禦史魚承曄審理裴炎，將他逮捕入獄。著名將領程務挺、高級文官劉景先、胡元範和很多文武百官都站出來，證明裴炎沒有謀反。武則天一一懷恨在心。很快，武則天以謀反罪將裴炎斬首於洛陽的都亭驛，一些替裴炎說話的人或被斬首，或被流放到邊州，武則天又牢牢地掌握了中央大權。
武則天殺了裴炎，鎮壓了徐敬業反叛之後，總是疑心天下臣民想推翻她，為了控製人心，鞏固自己的統治，她獎勵告密，重用酷吏，妄捕濫殺，樹立淫威。
686（唐垂拱二年三月），武則天下令鑄造銅匭，設在都門，不管是誰，都可以把密奏投入銅匭，大開告密之門。為了方便告密者，武則天詔令各州縣，對進京投書告密者，沿途給予驛馬和五品官待遇，告密屬實，給官做，不實，也不問罪。一時，告密之風盛行全國。通過告密，武則天物色到一批酷吏，專以誣告陷害，殘酷刑訊為能事，著名的有索元禮、周興、來俊臣等。通過酷吏苛刑，大開殺戒，有步驟地剪除李唐宗室和反對勢力，準備最後登上皇位。
在輿論方麵，武則天也為登基做了各種準備。
688年（唐垂拱四年四月），武承嗣暗中指使人在一塊白石上刻了“聖母臨人，永為帝業”八個字，又指使雍州人唐同泰帶著這塊石頭連同奏表呈獻太後，說是在洛水中得到的。武則天很高興，把這塊石頭命名為“寶圖”。五月，她親拜洛水，接受寶圖，又在南郊舉行祭祀，以告謝上天。祭禮完畢，前往明堂，接受百官朝賀，自己加尊號為“聖母神皇”。七月，武則天又將寶圖改名為“天授聖圖”，洛水稱為“永昌洛水”，出圖地點稱為“聖圖泉”，封洛水神為“顯聖侯”。
689年（唐永昌元年十一月），武則天下詔改用周曆，就是以十一月為正月。自名為曌，改詔為製。不久，升武承嗣為文昌左相，武攸寧為納言，一個武氏皇朝即將出世。
690年（武周天授元年九月九日），武則天終於登上了皇帝的寶座，實現了她長期以來夢寐以求的女皇夢。這一天，她登上則天樓，宣布大赦天下，改國號為周，改年號為天授，自稱聖神皇帝，把睿宗皇帝改為皇嗣，賜給他姓武氏，又以皇太子作為皇孫。正式建立了大周王朝，史稱這一改唐為周的事件為“武周革命”。
武則天從才人、昭儀、皇後、天後、太後、聖母神皇到女皇，曆盡坎坷，終於成了中國曆史上絕無僅有的女性帝王。武則天在神都洛陽立武氏七廟為太廟，追尊周文王為始祖文皇帝，稱武氏出自姬姓。尊父親武士彠為太祖孝明高皇帝，封異母兄武元爽之子武承嗣、武元慶之子武三思為王，堂侄武懿宗等十餘人為郡王。
武則天從690年當皇帝，到705年病重退位，一共當了15年的女皇。如果從655年她以皇後身份參預朝政算起，到1705年病逝為止，前後執政50年。在這半個世紀中，武則天的統治措施，對唐代封建社會經濟、政治、文化的發展，產生了很大的影響。
在武則天統治時期，對農業生產比較重視。她在政綱《建言十二事》中，把“勸農桑、薄賦徭”列為第一條，並由高宗詔令全國施行。武則天規定農業收成的好壞，是考核地方官吏政績的重要條件。凡州縣境內田疇墾群、家有餘糧的官吏予以升獎，如果為政苛猛，戶口流移的則必加懲罰。她組織人員編寫農書《兆人本業記》，內容包括農俗四時種植之法，頒行天下，指導各地的農業生產。武則天對唐朝的賦役製度和戶籍製度作了一些修改，建立更有利於生產的發展。鼓勵地少人多地方的無地少地農民，遷往地多人少的寬鄉耕墾，開墾的荒地可免三年租調，對於逃之他鄉的農民，可以就地編附，不再遣送回鄉。唐高宗死時，她宣布百姓年滿50歲的免除徭役，比原來規定的60歲免役年限縮短了10年。686年（唐垂拱二年），曾下詔免去並州百姓的全部庸、調負擔，終身不再交納。