第二次世界大戰後，肯尼迪進入政界，其主要原因是他的哥哥小約瑟夫·P·肯尼迪在戰爭中犧牲，而他哥哥是老約瑟夫寄予厚望、將來要培養成美國總統的人選。他進入美國眾議院，並在杜魯門任職期間兩次連任眾議員，投他票的人不僅僅是民主黨人，還有其他黨派的人。1952年，年僅35歲的肯尼迪當選馬薩諸塞州參議員。1953年9月12日，肯尼迪與傑奎琳·鮑威爾結婚。1956年，深受脊髓手術之苦的肯尼迪出版有關美國曆史上8位英雄，該書隨即獲得普利策傳記類圖書獎。但近年有研究認為該書為他人代寫。
1960年，肯尼迪宣布競選美國總統，他的提名競爭對手包括明尼蘇達州的休伯特·H·漢弗萊、德克薩斯州參議員林登·B·約翰遜。最終他在民主黨全國大會中獲得總統候選人提名。1960年7月13日，民主黨正式提名肯尼迪為總統候選人。肯尼迪邀請林登·約翰遜為其競選夥伴。年僅43歲的肯尼迪是美國曆史上最年輕的總統候選人，也是第一個當選美國總統的天主教徒。肯尼迪的總統競選對手是已經在艾森豪威爾手下當了8年副總統，和赫魯曉夫進行過廚房辯論的理查德·尼克鬆。經過有史以來首次采用電視辯論的總統競選，肯尼迪最終以微弱優勢擊敗尼克鬆，於1960年11月8日當選總統。成為第一位在20世紀出生的美國總統。
1961年1月20日，肯尼迪向全體美國人發表了堪稱經典的總統就職演說：“不要問你們的國家能為你們做什麼，問一問你能為你的國家做些什麼”，他還希望全世界各個國家聯合起來對付他所稱的“人類共同敵人……暴政、貧窮、疾病與戰爭本身”。
1962年，他又處理了古巴導彈危機。除此之外，肯尼迪政府還幹涉了剛果事務，派兵越南，開始了長達10年之久的侵越戰爭。1962年10月，蘇聯核武器僅離美國城市約150公裏。尼基塔·赫魯曉夫（Nikita Hrushchev）應菲德爾·卡斯特羅（Fidel Castro）的請求，把核武器部署在古巴。
肯尼迪政府內部對究竟應采取何種措施進行了幾天激烈的辯論。可供考慮的選擇之一是參謀長聯席會議（JointChiefsofStaff）提出的突然空襲隨之全麵進攻。毫無疑問全麵進攻意味著種種風險，以至最終導致核戰爭。
肯尼迪並未做出如此決定，而是對古巴進行海上封鎖，要求將核導彈移出境外。理查德·裏夫斯（Richard Reeves）寫道：“在那緊張的兩周內，種種幻想都破滅了，出現的卻是一個意義深長的現實，至少有兩個人，也就是舞台中心的兩個人——赫魯曉夫和肯尼迪——認識到任何心態正常的政治家都不會首先使用核武器，那樣做代價太高了，曆史對他們的審判將會非常嚴厲。”
普林斯頓大學曾是青年時期約翰·肯尼迪夢想的學術殿堂。在他五歲的時候進入愛德華奉獻學校（Edward Devotion School）學習，1922—1924年期間，他在那裏學習幼兒園到三年級的課程。1924年，7歲的肯尼迪和他9歲的哥哥小約瑟夫·帕特裏克·肯尼迪（Joseph Patrick Kennedy，Jr.）被送入德克斯特學校學習。
後來肯尼迪又被送到位於康涅狄格州瓦林福德（Wallingford）的坎特伯雷寄宿學校繼續學習、生活。1935年秋季，他請求插班學習普林斯頓大學的課程，但是遭到了該學校的拒絕。後來，他的父親經過努力，安排他於11月初入學。由於疾病纏身，他隻堅持到12月就中斷了學習。1936年7月，肯尼迪申請進入哈佛大學學習並被順利錄取。
就這樣，肯尼迪與普大擦肩而過。
我國著名的數學家華羅庚、享譽全球的計量經濟學家鄒至莊、原北京大學校長胡適都有普大有著不解的淵源。