李自成得知吳三桂拒絕投降，決定親自帶二十多萬大軍，進攻山海關。吳三桂本來就害怕農民軍，聽到這消息，嚇得靈魂出竅。他也顧不了什麼民族氣節，寫了一封信，派人飛馬出關，請求清朝幫助他鎮壓起義軍。
清朝輔政的親王多爾袞接到吳三桂的求救信，覺得機會來到，立場回信同意。接著，他親自帶著十幾萬清兵，日夜不停地向山海關進兵。
清軍到了山海關山下，吳三桂已經迫不及待地帶著五百個親兵出關迎接多爾袞。他見了多爾袞，卑躬屈膝地哀求多爾袞幫他報仇。多爾袞自然順水推舟地答應。吳三桂把多爾袞請進關裏，大擺酒宴，殺了白馬烏牛，祭拜天地，訂立了同盟。
李自成大軍從南麵開到山海關邊。二十多萬起義軍，依山靠海，擺開一字陣，一眼望不到邊。多爾袞從城頭望見起義軍陣容整齊，料想不容易對付，就讓吳三桂打先鋒，叫清軍埋伏起來，自己和幾名清將遠遠躲在後麵的山頭觀戰。
戰鬥開始了，李自成騎著馬登上西山指揮作戰。吳三桂帶兵一出城，起義軍的左右兩翼合圍包抄，把吳三桂和他的隊伍團團圍住。明兵東竄西突，衝不出重圍；起義軍個個血戰，喊殺聲震天動地。正在雙方激烈戰鬥的時候，不料海邊一陣狂風，把地麵上的塵沙刮起，一霎時，天昏地黑，對麵見不到人。多爾袞看準時機，命令埋伏在陣後的幾萬清兵一起出動，向起義軍突然襲擊。起義軍毫無防備，也弄不清是哪兒來的敵人，心裏一慌張，陣勢也就亂了。直到風定下來，天色轉晴，才看清楚對手是留著辮子的清兵。
李自成在西山上發現清兵已經進關，想穩住陣腳，指揮抵抗，已經來不及了，隻好傳令後撤。多爾袞和吳三桂的隊伍裏外夾擊，起義軍遭到慘重失敗。李自成帶領將士邊戰邊退。吳三桂仗著清兵人多勢眾，在後麵緊緊追趕。
李自成回北京後，在皇宮大殿裏舉行即位典禮，接受官員的朝見。第二天一清早就率領起義軍，離開北京，向西安撤退。
李自成離開北京的第三天，多爾袞帶領清兵，耀武揚威地開進北京城。公元1644年十月，多爾袞把順治帝從沈陽接到北京，把北京作為清朝國都。從那時候起，清王朝就開始在中國建立了它的統治。
第二年，清朝分兵兩路攻打西安。一路由阿濟格和吳三桂、尚可喜率領，一路由多鐸和孔有德率領。李自成率領農民軍在潼關抗擊清軍，經過激烈戰鬥，終於被迫放棄西安，向襄陽轉移。過了幾個月，農民軍在湖北通山縣九宮山，遭到當地地主武裝襲擊，李自成戰敗犧牲，年僅39歲。
李自成犧牲後，清軍就把進攻鋒芒指向張獻忠。1645年12月，清下詔招撫張獻忠，張獻忠毫不妥協，斷然拒絕。1646年（順治三年）清朝派肅親王豪格和吳三桂率軍由陝南入四川，進攻大西軍。張獻忠處境雖然困難，仍於同年7月率軍10萬退出成都，北上抗擊清軍。11月，駐軍川北西充鳳凰坡，由於叛徒劉進忠的出賣，清軍發動突然襲擊，張獻忠兵敗不幸犧牲。
明末農民大起義是中國古代史上規模最大、時間最長、鬥爭最複雜的一次農民起義，具有深遠的曆史意義。