他們向各地官員和宗教頭目發出命令，要求準備鞍馬、加固城池，喀什噶爾、葉爾羌、阿克蘇、和田、拜城、庫車等地，都卷入了叛亂。當時隻有焉耆以北至羅布泊地區，沒有附合。庫車地方官員鄂對反對叛亂，投奔了清軍，小和卓下令捕殺了鄂對全家。
當時從各地征集的士兵和民夫達十萬之眾，大小和卓的叛亂正式拉開了大幕。
小和卓反客為主，幾乎取代了大和卓，成為叛亂的實際領袖。
清朝政府希望和平解決南疆問題，就派遣阿敏道為招撫使，前往招撫。剛到庫車，阿敏道一行便慘遭小和卓的誘殺。
隨即，小和卓組建了以阿帕克和卓家族為宗的汗國，自稱“巴圖爾汗”，“巴圖爾”即英雄。雄心勃勃的小和卓，與清朝徹底決裂，擺開了勢不兩立的對抗局麵。
此時的清朝政府惟有一戰，不戰則別無他路可尋。
1758年，清朝出動萬人大軍，由靖逆將軍雅爾哈善率領，溯塔裏木河而上，直逼庫車城下。清軍旗開得勝，叛軍大部潰散，龜縮在庫車城中的大小和卓隻有八百名護兵，等於是自投羅網，獸困籠中。清軍居功圍守，卻不乘勝聚而殲之。叛軍首領大小和卓輕而易舉地偷偷逃離庫車城，雅爾哈善將軍居然毫無所知。兩個月後清軍攻入庫車，奪得的隻是一座空城。
當時隨行的前庫車首領鄂對曾向雅爾哈善建議，在庫車城西渭千河和庫車河北山出口各伏兵一千，斷絕大小和卓逃往阿克蘇的去路，雅爾哈善不聽，隻知終日飲酒下棋，喪誌失職，坐失良機。
雅爾哈善在軍事上半途而廢，為此，他付出了生命的代價——被清廷處死。
大小和卓從庫車逃脫後到達阿克蘇，該城阿奇木（行政長官）居然閉門不納，無奈沿著阿克蘇河，跨越托什幹河轉赴烏什，不料在烏什又吃了閉門羹。
最後，大和卓逃往喀什，以喀什噶爾河為天然屏障；小和卓逃往葉爾羌河畔，以堅固的葉爾羌城為防守的堡壘。
這時，清朝又任命剛剛平息了阿睦爾沙納叛亂的名將兆惠，為天山南部平息叛亂的清軍總指揮。
兆惠如有神助，先是阿克蘇阿奇木投奔於他，接著和田又被招撫歸降。兆惠將軍喜出望外，即刻揮師西進，兵臨葉爾羌城下。
這次兆惠將軍急於求成，出師不利，由攻勢而轉為守勢，不得不在葉爾羌河右岸結營固守。這段河流叫“喀拉蘇”即“黑水”，所以清軍也被稱作“黑水營”。
幾天後，清軍渡葉爾羌河以取糧秣，不料兆惠所率千名騎兵中四百餘騎通過葉爾羌河木橋時，橋梁突然斷垮。葉爾羌城中叛軍趁機出擊，將分散的清軍團團圍住。
幸好清軍在營中掘地找到了過去維吾爾人埋下的糧食，又引葉爾羌河有了飲水，還重演“草船借箭”之技，取敵人射人樹木中的鉛彈以補充軍火。“黑水營”就這樣堅守了三個月，在三支清軍馳援部隊的配合下，才解除重圍，將殘部撤回阿克蘇。
清軍吃一塹長一智，開始源源不斷地向阿克蘇集結部隊。到1759年夏天，清軍已在阿克蘇擁有士兵三萬，軍馬三萬匹和駱駝一萬峰，蓄積了足夠強大的力量。
清軍兵分兩路，一路由阿克蘇直驅喀什噶爾城下。另一路則沿和田河穿越塔克拉瑪幹沙漠，從和田折而西行，逼近葉爾羌城。
清軍兵不血刃地進入喀什噶爾和葉爾羌城。大小和卓逃往帕米爾高原的崇山峻嶺。
清軍緊追不舍，直至巴達克山國境地。
這裏地勢險要，山水阻隔。叛軍破釜沉舟，據險死守。
這時戰場上出現了戲劇性變化，政治攻勢發揮了神奇的作用。魏源在《聖武記》中說，歸清的庫車和阿克蘇的阿奇木在山下大呼招降，一時間“降者蔽山而下，聲如奔雷。小和卓手刃之，不能止也。凡降者回眾萬有二千，牲畜萬計。，兩和卓摯其妻孥舊仆三四百人走人巴達克山”。
巴達克山國的酋長依據清軍的命令，追殺了大小和卓，將首級送交清軍，同時還宣布，巴達克山國歸附清朝政府。
大小和卓和叛亂結束了。
在這場鬧劇落下帷幕時，需要公布一下這兩個反麵角色的名字。大和卓叫波羅泥都，小和卓叫霍集占。
天山南北完全統一清朝政府的行政管轄之下。清軍進入喀什噶爾時，維吾爾族人扶老攜幼夾道歡迎．，“爭獻牛酒”。柯爾克孜人也配合作戰，歸順了清朝政府。
清軍以交易的方式籌購軍需，嚴厲製止宗教仇殺，使人民安居樂業。
在塔裏木河源流及流域地區，由於連年戰亂，水利失修，使用於農田灌溉的分導係統遭到嚴重破壞。清軍和地方官員組織農民，挖渠築堤，加固各條河流的永久性分導係統，不誤季節地整治和修複大小渠道。