美國決定“退款辦學”，自然是為了施加美國的影響，傳播西方文明，其目的不言而喻。而清華建校之後，則是植根於中華民族的優秀文化傳統的肥壤沃土之中，並能薈萃中西、貫通古今，為國家的興旺發達，為民族自強自立，為科學技術文化的發展，作出了積極的貢獻。
1911年2月，遊美學務處和籌建中的遊美肄業館遷入清華園，並正式將肄業館改名為“清華學堂”。學堂設正副監督三人，由學務處的總辦周自齊和會辦範源濂、唐國安分別兼任。同年4月29日，清華學堂在清華園正式開學，這就是清華校史的開端。後來，學校把每年四月最末的星期日定為校慶日，一直延續到現在。
辛亥革命後，遊美學務處撤消。1912年10月，清華學堂更名為清華學校，管理學校的“監督”改稱校長。任第一任校長，為副校長。更名之後，學校的學製、課程設置、辦學方針基本不變。為了培養合格的留學預備生，清華學校對學生要求非常嚴格，重視英語訓練和體育鍛煉，當時在國內清華就以“要求嚴、外語好、體育好”而聞名。
清華早期雖然滲透著美國文化的影響，但是在源遠流長、博大精深的中華民族優秀文化傳統的哺育之下，在不斷發展的民族救亡運動的影響之下，清華一建校便與國家的命運、民族的興衰緊緊地聯係在一起。
1913年11月，接任校長後，清華學校開始興建早期的“四大建築”——圖書館、體育館、科學館和大禮堂。以教學為主的各項事業穩定發展，清華學校的規模逐步擴大，並開始考慮將清華“逐年擴充至大學程度”的方案。1920年秋，停招中等科一年級學生，次年改高等科四年級為大學一年級，仍為留美預備生。
“庚子賠款”的民族屈辱與振興中華的強烈願望交織在一起，鞭策著清華學子發憤自強，追求真理，振興教育科技事業，投入到炎黃子孫前仆後繼救國救民的曆史洪流之中。與當時國內要求收回教育主權、爭取教育自主和學術獨立的運動相呼應，清華學校著手改辦大學。1925年設立大學部，招收大學一年級學生。同時，又增設了國學研究院，聘請著名學者王國維、梁啟超、陳寅恪、趙元任為“國家研究院”四大導師，第一次招收研究生30餘人。
改建大學的工作，經過三年左右時間的醞釀和籌備，1928年8月正式定名為“國立清華大學”。自此，清華大學進入了一個新的發展階段。由於學風嚴謹、師資力量雄厚，又有庚款支持，辦學經費充裕，清華大學迅速成為全國一流的高等學府。
國立清華大學於1929年秋開辦研究院，原有的國學研究院停辦。到1935年，經教育部核準，清華大學研究院共轄文科、理科和法得三個研究所，設10個學部。文科研究所設中國文學部、外國文學部、哲學部、曆史學部；理科研究所設物理學部、化學部、算學部、生物學部；法學研究所設政治學部、經濟學部。以上各研究所均招收一定數量的研究生。此外，還相繼成立了不招收研究生的農業研究所（1934年）、航空研究所（1936年，地點南昌）、無線電研究所（1936年，地點長沙），稱為特種研究所。
梅貽琦校長有句名言：“所謂大學者，非謂有大樓之謂也，乃有大師之謂也。”從正確的指導思想出發，在國立清華大學時期，特別是在梅貽琦先生長校期間，學校廣延名師，吸引學有專長的專家、名學者來校任教，形成並發展了清華大學的人才優勢。名師雲集，睿才薈萃，群星燦爛。
梅貽琦，字月涵，是遊美學務處時期第一批直接留美生，習電機工程。1914年回國後，翌年來清華任教，曆任教授、教務長、代理校長及清華留美學生監督處監督等職。長校以後，接受馮友蘭先生提出的建設“大大學”的建議，擴大學校發展規模，並廣延名師，提高辦學水平。曾著《大學一解》一文，對大學的要義作出了精辟的論述。梅貽琦長校十七年，清華大學出現了一個穩定發展的提高的時期，對清華大學的發展有著重要的貢獻。
清華大學的初期發展，雖然滲透著西方文化的影響，但是清華學子十分重視中華民族優秀文化傳統的瑰寶。以國學研究院四大導師王國維、梁啟超、陳寅恪、趙元任為首的清華學者，主張中西兼容、文理滲透、貫通古今。在國內形成了一個頗有影響的學派，被稱為“清華文化派”。以金嶽霖、馮友蘭、張申府、張岱年等為代表的學者，主張博采中西文化之長，熔鑄成一種新的中國文化，在清華大學形成了“中西文化、薈萃一堂”的優良傳統，對清華大學的發展產生了深遠的影響。