趙高略一思忖，目露凶光，麵顯殺機：“陛下唯有嚴刑峻法，將有罪之人連坐誅族，對心懷不滿的大臣及諸公子逐一打擊，同時提拔自己的心腹，安排要職。這樣一來，才可保您高枕無憂，放心享樂。”胡亥對趙高深信不疑，立即采納了他的意見，將生殺大權一並交給他。一時間，鹹陽城內腥風血雨，魂號鬼哭，慘無人道的大屠殺開始了。趙高第一個開刀的是蒙氏兄弟。蒙恬、蒙毅在始皇生前頗受重用，屢建奇功，在朝中也權高位尊，因此是趙高平生最忌恨的人。他日夜詆毀蒙氏，羅織罪名，讓人彈劾他們。始皇弟弟子嬰知道趙高要殺蒙氏兄弟，趕忙進宮勸阻二世，說誅殺忠臣是亡國的信號，不祥。無奈，利令智昏的胡亥根本聽不進去，以“先帝欲立太子而蒙毅阻攔，實屬危害社稷之舉”的罪名，迫蒙毅自殺。隨即趙高又派使者赴陽周逼追蒙恬自殺，蒙恬悲憤難當，大聲疾呼：“我有何罪，你們讓我白白送死！”
除掉蒙氏兄弟後，趙高的心病去了一半，便將謀殺的矛頭轉向了秦王室。他一次殺了胡亥在鹹陽的十二個兄弟，將十名公主拉到鹹陽附近的杜郵用車輾死。公子將閭昆弟三人，被囚在內宮，賜死前，皆痛哭流涕，仰天大叫：“冤枉啊，冤枉啊”。另一公子贏高，見眾手足都死於非命，知道趙高不會放過自己，便想逃亡，卻又怕連累親族，遂提出為父皇殉葬的要求。接著，趙高又排擠掉不少敢於直言進諫的官員，安插了大批親信。他的兄弟趙成，封為中車府令；女婿閻樂，被任為鹹陽縣令。然後向胡亥報告說：“經過這樣殺一批，打擊一批，現在眾人都提心吊膽，自顧不暇，已經毫無犯上作亂之心，陛下可以隨意做自己想做的事了。”胡亥大悅，對他深表讚賞。為了堵塞群議，防止二世與其他人接觸，進一步把他控製在股掌之間，趙高又編造謊言說：“天子之所以尊貴，就在於保持自己的威儀，使人隻聞其聲，不見其形。陛下年紀還輕，如果在眾臣麵前不經意地暴露了弱點，就會受到天下人取笑。因此建議陛下居內朝處理政事，由微臣一人在旁輔佐。這樣，人人都會稱頌皇上的聖明。“
昏庸無知的胡亥樂得把朝野大事交給趙高代理，於是不再上朝，一味尋歡作樂，決斷之權大部落到趙高手中。隨著權力的擴大，趙高的野心也不斷地膨脹。他不再滿足於隻做一名郎中令，而將眼光轉向了一人之下、萬人之上的丞相之位。
不料趙高剛剛掃除完朝廷內部的不和諧音符，外麵便出現了更不和諧的聲調。陳勝、吳廣、項梁等人造反相繼發生，而且鬧的動靜越來越大。李斯麵對危局，心急如焚，屢次想進見二世，二世隻是不許。趙高見此情形，假意問李斯：“現在關東反叛的盜賊如此囂張，皇上卻聲色犬馬，毫不關心。我本想勸阻一番，無奈位卑言輕。丞相乃先帝重臣，說話有分量，為何不進諫呢？”李斯苦笑搖頭：“我何嚐沒有想過。隻是現在陛下常居深宮，很難見到，我找不到機會啊。”趙高見李斯已上鉤，心下竊喜，表麵卻不動聲色：“隻要丞相肯進言，卑職一定留心，瞅到皇上有空閑，讓您立即來稟報。”李斯感激不盡。