足利義昭奉天皇的命令給位於越後國的上杉謙信寫去了信，信上的內容無非是讓上杉謙信繼承武田信玄的意誌，以毗沙門天為祖師，討伐朝敵織田信長，並許諾給上杉謙信一個正二位的官職，待遇絕不低於征夷大將軍。
足利義昭又一次成功地轉嫁了危機，將織田信長的敵人變成了武田信玄的老朋友上杉謙信，而上杉謙信經過了川中島合戰之後，就再也沒有見到武田信玄。可是他這十幾年沒見到竟然成為了這對宿敵的永訣。
上杉謙信毫不猶豫的進京都見到了正親町天皇，正親町天皇已經被織田信長氣糊塗了，他仰在了被子裏，頭上蓋著明黃色的布，看樣子病的不輕。上杉謙信看到自己的老鄉吉田兼和大人一言不發的跪在那裏，心知不好。因為畢竟正親町天皇年到花甲，如果真的撐不過去也純屬正常。
“上杉謙信公，今日邀您來，是為不情之請。因為朕所托非人，所以導致了織田信長起到了朕的脖子上，置天皇聖諭於不顧。著實讓我覺得十分的難堪。今封你為公爵，正二位的官職，望謙信公不要掛懷。”正親町天皇說道。
上杉謙信則喝光了麵前的酒，對天皇拍著胸脯說：“老夫絕對的信任我家天皇，畢竟天皇陛下是神武天皇之後裔。臣不敢冒犯天威，僅此領旨謝恩。”
就這樣，上杉謙信與天皇結成了攻守同盟。信長與謙信，原本為對抗武田信玄此一共同敵人，於1572年締結了同盟。在信玄病死後、謙信為信長一再地與宗教勢力抗爭的行動所激怒，因此於1576年與石山本願寺和解，並解除與信長的同盟，明白地表示與信長的對立。以謙信為盟主，毛利輝元、石山本願寺、波多野秀治、紀州雜賀眾等反信長者同一步調地開始行動。
針對此狀況，信長在1577年2月率領大軍前往討伐紀州雜賀眾，由於毛利村上水軍於背後援助雜賀眾及謙信進攻能登等原因，到了3月，雜賀眾領袖雜賀孫一投降，但沒有提供人質給信長，隻是在形式上維持和睦，信長從紀伊撤兵。此時，在能登七尾城的長續連一邊承受謙信攻擊一邊派兒子長連龍向信長求援軍。信長派柴田勝家為總大將率領3萬為前行軍隊、自己率領本隊18000人為後軍出陣。但9月15日七尾城淪陷，9月23日前軍遭謙信所率領的上杉軍所敗。
但是，信長這次戰役，卻在秀吉的幫助下直搗上杉本陣，上杉謙信趕忙派自己的親衛隊前去救援，但都被德川家康打散。信長知道戰況後，為避免與謙信正麵衝突，返回了安土。大和的鬆永久秀見到信長的困境，與謙信呼應而舉兵反叛。得知久秀謀反的信長從加賀撤兵、派織田信忠為總大將，大軍前往信貴山城於10月擊敗了久秀。久秀在城內天守閣放火自殺。但在對謙信的戰鬥上居於不利立場的信長，麵臨毛利氏、石山本願寺的攻勢再次陷入困境。
10月在擊敗久秀後，在丹波龜山城抵抗信長的內藤定政病死。龜山城、籾井城、笹山城等丹波諸城，旋即為織田軍所攻下。1578年3月13日，上杉謙信突然死去。因謙信沒有子息，於是養子上杉景勝與上杉景虎開始爭奪起繼承權。在此時，織田軍則攻下了上杉領土的能登、加賀。而由於謙信的死，信長包圍網再次崩壞。
上杉謙信平素最愛飲酒，所以他的死可能是因為羽柴秀吉的戰法將他逼上了絕路，在死亡的前一晚，飲酒過度而死，終年四十八歲。上杉的死，讓正親町天皇的計劃遭到了不小的打擊。
既然上杉謙信已死，信長再統一日本可就輕鬆多了，現在隻剩下內部的死硬派和外部的武田餘孽，此刻日本皇室突然發生了一起變故，正是這起變故讓織田信長最終獲得了生的機會，同時也將保守的明智光秀打向地獄。
此時信長的勢力已經完全形成，四麵八方都是他的勢力。北陸方麵森蘭丸軍團；關東方麵織田信忠瀧川一益軍團；畿內方麵本多忠勝軍團；中國方麵羽柴秀吉軍團；四國方麵丹羽長秀織田信孝軍團；對本願寺方麵佐久間信盛軍團；東海道製壓德川家康軍團。這四麵八方的實力，宛如一股合力，將位於京都的天皇政府圍在了自己的統治範圍之內。