縣令覺得蕭何等人說得有理，便讓樊噲把劉邦找回來。劉邦帶著數百人，跟著樊噲返回沛縣。但等他們到達城門口時，卻發現沛縣城門緊閉，縣令根本沒有讓他們入城的意思。
原來，縣令擔心自己無法控製劉邦，弄不好還會被劉邦所殺，等於引狼入室，因此命人將城門關閉，還準備誅殺蕭何和曹參等人。
蕭何等人聞訊大驚，立即潛到城外，悄悄與劉邦會合。劉邦向城內射了一封信，信中寫道：
“天下百姓受秦王朝統治之苦太久了！沛縣的父老雖然能幫助縣令守住沛縣，但卻改變不了諸侯並起的局麵。到時候，沛縣遭屠，男女老幼都要遭殃啊！不如共誅縣令，擇沛縣子弟中可立者立之，以應諸侯，保衛家室。”
平日裏沛縣百姓就對縣令不滿，再加上劉邦這樣一煽動，眾人立即殺了縣令，開門迎進劉邦。就這樣，劉邦被立為沛公，設祭壇，立赤旗，自稱赤帝的兒子，領導民眾舉起了反秦大旗。到項梁渡淮之時，劉邦的部眾已發展到兩三千人，占據了今蘇、魯、豫、皖四省交界處的廣大地區。
除劉邦之外，占據彭城一帶的秦嘉實力也十分強勁。但目光敏銳的韓信毅然選擇了項梁，其中主要的原因，大概是因為項梁、項羽都是很有魄力的軍事指揮家，又出身楚國將門，本身對百姓就具有很強的號召力。韓信用他超凡的洞察力和智慧分析了當時各地義軍的力量，堅定地認為隻有項梁、項羽叔侄倆所領導的起義軍才能成為反秦鬥爭的中流砥柱。他的這一判斷無疑是十分正確的。
就在韓信仗劍從軍的同一時間，在番陽（今江西省鄱陽縣）起兵的英布和另外一支反秦起義軍將領蒲將軍也渡過淮河，趕來投靠項梁。如此一來，項梁叔侄的隊伍瞬間就擴大到了六七萬人，駐紮在下邳（今江蘇省邳州市）。
此時，陳勝已在逃亡途中被他的車夫莊賈所殺，其部下也已四分五裂，各自為政了。駐紮在彭城東的秦嘉聞訊，立即擁立景駒為王，布陣抵擋項梁大軍。項梁立即召集諸將，吩咐說：
“陳王首先起兵反秦，功莫大焉。如今陳王兵敗，不知所蹤，秦嘉卻背叛陳王，立景駒為王，這是大逆不道啊！”
諸將聞言，無不義憤填膺，紛紛表示願意率部攻伐秦嘉。此時的韓信還隻是項梁麾下的一名普通士兵，沒有率部衝鋒陷陣的資格，而且現在也已無法知曉他是否參加了攻伐秦嘉的戰役。在項梁大軍的強大攻勢下，秦嘉很快敗下陣來，在亂軍中被殺，景駒也在逃亡途中死掉了。
項梁收攏了秦嘉的敗軍，準備揮師西進。秦朝大將章邯也已擊潰了陳勝的殘部，率軍抵達栗縣（今河南省夏邑縣）。項梁立即指揮大軍迎敵，同時派項羽攻打襄城（今河南省襄城縣）。項梁派去迎擊章邯的大軍作戰失利，但項羽曆經苦戰之後拿下襄城，屠殺了全城男女老幼。
不久，項梁又召集各地起義軍將領到薛（今山東省滕州市南）商議抗擊秦軍的計劃。劉邦作為沛縣起義軍的首領，也參加了這次具有重要意義的軍事會議。居巢（今安徽省蕪湖市居巢區）人範增也不遠千裏地趕到薛地，向項梁獻計獻策。
範增雖然已年屆70歲，但見識不凡。他對項梁說：
“陳勝之敗是必然的。當時，秦滅六國，楚國是最無辜的。自從懷王（？-前296年，公元前328-前299年在位，被秦國扣留，死於秦國）客死秦國之後，楚人至今都懷念他，所以才有‘楚雖三戶，亡秦必楚’的說法。陳勝起兵反秦，不立楚國王室之後為王，反而自立，自然無法長久。如今，將軍在江東起兵，楚國故地之人爭相依附將軍，就是因為項氏世代為楚將啊！”
項梁認為範增說得很有道理，立即起身，向範增深鞠一躬，說道：
“請先生教我該怎麼做？”
範增笑著說：
“將軍何不去尋找懷王後人，立其為王呢？”
項梁恍然大悟，立即吩咐項羽帶人去找楚懷王熊槐的孫子熊心。
原來，楚國滅亡後，熊心便隱姓埋名，在窮鄉僻壤替人牧羊為生。項羽曆經千辛萬苦，終於將熊心帶到彭城。諸將立即擁立熊心為楚懷王，建都盱台（今江蘇省盱眙縣），以順應民意。陳嬰被封為上柱國，食邑五縣，與楚懷王留守都城。項梁自號武信君，指揮大軍對抗秦軍。
不久，項梁便指揮起義軍在東阿（今山東省東阿縣）大敗秦軍主力。項羽與劉邦也率部攻城略地，占領城陽（今山東市菏澤市牡丹區一帶），迫使秦軍龜縮在濮陽城（今河南省濮陽市）中不敢出戰。