劉邦稱帝後，並不是隻打擊韓信這一個功臣。除韓信之外，他還苦心積慮地削弱異姓王，以鞏固劉氏江山。他的這些做法無疑也激起了一大批人的反對。
漢高祖七年（公元前200年），韓王信於太原謀反，劉邦親自率兵平定。漢高祖八年（公元前199年），趙國丞相貫高等人趁劉邦出巡之時發動兵變，準備謀殺劉邦，但未成功。這一係列的事件促使劉邦加強了打擊地方勢力的決心，同時也對韓信更加不放心了。雖然此時的韓信已經一無所有，可他仍覺得韓信是個危脅。
據《史記·淮陰侯列傳》記載，韓信在漢高祖八年左右也曾產生過謀反之心。當時，陳豨被劉邦封為列侯。在他即將起身，準備以趙國相國身份前往趙地統領趙、代之軍時，韓信為其踐行。兩人屏退左右，到庭中散步。韓信仰天長歎道：
“先生可以成大事嗎？韓信有話要和你說。”
“將軍盡管明言。”陳豨回答。
韓信說道：
“明公所居之地乃是出精兵的地方，而你又是皇上寵信的近臣，如果有人說你謀反，皇上定然不信。等到再有人說你要謀反，皇上才會產生疑心。到別人第三次舉報你謀反時，皇上定然會親自領兵前往鎮壓。這些，就是你起兵自立的有利條件。韓信不才，願意在京中配合明公起事，謀取天下。”
陳豨一向對韓信的雄才大略佩服得五體投地。他見韓信願意幫助自己起事，立即答應下來。
漢高祖十年（公元前197年），陳豨果然在趙地謀反，劉邦親自領兵前往鎮壓。劉邦出兵之時，韓信患病在身，不能相隨，便留在京都長安。而當劉邦和陳豨打得難分難舍之時，韓信則秘密派人前往趙地，對陳豨說：
“我將在京師舉兵響應明公。”
於是，韓信便與家臣日夜商議起兵之事。他們打算矯詔大赦京師各高官的家奴，將其組織起來攻打呂後和太子劉盈。韓信部署好後，便安心等待陳豨的消息。
然而漢高祖十一年（公元前196年），韓信府上的一名家奴犯了罪，韓信將其囚禁起來，準備處死。家奴的弟弟由此懷恨在心，便跑去告訴呂後，稱韓信將要謀反。
呂後聞訊大驚，立即召見蕭何商議對策。當年，韓信從漢營中逃走，正是蕭何把他從半道上追回來的。如今，韓信要謀反，要對付他的也是蕭何，所以後來才有了“成也蕭何，敗也蕭何”的說法。
呂後對蕭何說：
“本宮想要召韓信進宮，但又怕他不來，你有什麼辦法？”
蕭何略一沉思，回答說：
“不如詐稱皇上已經平定陳豨之亂，召群臣入宮相賀。”
呂後點頭應許。
蕭何領命出去後，立即來到韓信府上，韓信急忙出門相迎。不管怎麼說，蕭何都可以說是發現韓信這匹千裏馬的好伯樂。正因為有了蕭何，韓信才得以被劉邦拜為上將軍，成就了不世之功。所以，韓信一直都對蕭何十分恭敬。
韓信將蕭何領到前廳，恭敬地問：
“明公此來何事？”
蕭何回答說：
“皇上已經擊潰陳豨，正準備班師回朝。將軍雖然身體有恙，但還是請你勉強入宮相賀。”
韓信略一沉思，便點頭答應下來。
第二天，韓信獨自來到皇宮。剛一邁入大殿，呂後便命左右武士將韓信綁了起來，推入長樂鍾室。韓信這才反應過來，自己是中了呂後和蕭何的算計了。他不禁仰天長歎道：
“真後悔當初沒有聽從蒯徹的建議，擁兵自立啊！想不到，我今天竟會死在一個女子的奸計之下，這就是命啊！”
呂後根本不給韓信辯說的機會，立即命人將其斬殺於長樂鍾室之中。就這樣，身懷奇才大略的韓信走完了他輝煌而又短暫的一生。
不久，劉邦班師回朝，發現韓信已被呂後所殺，在高興之餘尚有幾分憐惜。高興的是，韓信死了，他再也沒有後顧之憂了；憐惜的是，韓信畢竟是一代奇才，就這樣死了，實在有些可惜！