艦隊12月13日抵達巴西的裏約熱內盧。在航行途中，卡爾塔海納借航線問題與麥哲倫爭吵，又明顯表示不承認麥哲倫領導權，麥哲倫找借口請四位船長上旗艦“特裏尼達”號上來，突然抓住卡爾塔海納，撤去他船長職務，並將他交給另一位船長緬多薩看管起來。巴西的富饒和美麗的風光以及土著居民的和平使船員戀戀不舍。艦隊於12月26日離開裏約熱內盧繼續向南航行，至1月10日抵達拉普拉塔河口，這就是貝格依姆地圖上海峽所在地，結果顯然是個錯誤，花了整整兩周時間僅發現它是一條大河。船隊繼續向南航行，麥哲倫沿途調查每一個海灣，2月24日，船隊抵馬提阿斯灣，麥哲倫的一線希望又撲滅了。3月31日船隊抵達聖胡利安灣，麥哲倫決定停泊過冬。這裏滿目荒涼、寒風刺骨、海峽渺無蹤影，麥哲倫還下令縮減口糧，於是陰謀在船員們滿腹牢騷中形成。當時“聖安東尼奧”號船長是麥哲倫表弟麥斯基塔。西班牙船長凱薩達和卡爾塔海納在4月1日深夜帶30名武裝人員悄悄登上“聖安東尼奧”號，抓住麥斯基塔，以鐵鏈鎖住全部葡萄牙人。這樣西班牙船長控製3艘船。麵對嚴峻形勢的麥哲倫采取周密計劃果敢行動先奪取“維多利亞”號，然後迅速粉碎了叛亂，並審判處決凱薩達船長，而把卡爾塔海納與一名煽動不滿情緒的神甫留在荒無人煙的聖胡利安灣海岸（留下一些食物）讓他們自生自滅。8月24日船隊啟航南行（“聖地亞哥”號在5月間探航時沉沒了）。1520年10月2日，麥哲倫的艦隊終於發現了他要找的海峽（後來即被稱為麥哲倫海峽），11月8日“聖安東尼奧”號船叛逃回國，11月28日船隊通過海峽進入南海，因海麵風平浪靜，故船員叫它太平洋。麵對這個陌生的、一望無際的大海，一向沉默剛強的麥哲倫也不禁熱淚奪眶而出。
船隊進入太平洋後，整整3個月在烈日當空、茫茫無垠的大洋中航行，糧食一天天減少而且發黴，淡水發臭，船員們得壞血病至少死去19人。終於在1521年3月6日船隊抵達關島，3月17日在菲律賓群島薩馬島靠岸。3月28日麥哲倫在馬索華島拋錨，島上土王卡蘭布與他友好交往。在卡蘭布建議下，船隊於4月7日駛抵宿務島，與島上土王胡馬波納訂盟，麥哲倫一邊與島上居民貿易，一邊讓胡馬波納家族及其他島上土王受洗加入基督教。但馬坦島土王西拉布拉布早已對宿務島統治者不服，麥哲倫為顯示自己的威力，竟親自帶了60名水手企圖鎮壓西拉布拉布，他又狂妄自大不要宿務島土王的支援。1521年4月27日夜，麥哲倫僅帶60名全副武裝的西班牙士兵對1500名島民以長矛、梭鏢、石頭、泥塊等為武器的戰爭，結果麥哲倫被一支毒箭射中大腿，梭鏢、石頭紛紛向他投來，船上大炮無濟於事，小船又不能靠近。島民蜂擁而上把麥哲倫殺死在地上。麥哲倫死後，西班牙人與當地酋長（土王）及居民關係緊張起來，又被殺死許多人。人數隻剩下150人，於是“康塞普遜”號被犧牲毀掉。兩條船駛抵馬魯寸群島。“特裏尼達”號不能繼續航行，最後由埃裏卡諾率“維多利亞”
號於1522年2月13日離開帝汶島回國。經5個多月抵佛得角群島，發現“葡萄號”想強占“維多利亞”號，埃裏卡諾隻好立刻起錨開船，船上隻有18人，終於在1522年9月6日船駛回聖路卡爾港，完成了曆史上第一次偉大的環球航行。
麥哲倫將航海事業推向高峰，環球航行的完成證明了地圓說，第一次橫越太平洋為以後地理學、海洋學發展有重要貢獻。大大促進世界文化的交流，促進西歐資本主義的發展。作為航海家他的貢獻是劃時代的，但作為殖民主義者他使菲律賓較長時期受西班牙奴役，他本人也為此目的葬送性命。