1758年（乾隆二十三年）五月，清朝開始進軍南疆，由靖逆將軍雅爾哈善率領原庫車阿奇木伯克鄂對等，統領滿、漢兵丁萬餘人，由吐魯番出發，進攻庫車。大、小和卓率領“鳥槍兵萬餘”從阿克蘇前來迎戰。起先，雅爾哈善已將大、小和卓包圍於庫車城中，但是他不聽鄂對關於在要隘設防的建議，致使大、小和卓得以率領400名騎兵突圍逃走。清高宗因雅爾哈善貽誤軍機等罪，處以死刑，改派定邊將軍兆惠西征。
大、小和卓逃至阿克蘇，阿奇木伯克霍集斯閉城不納，騙他們去投烏什。烏什本屬霍集斯管轄，也不讓兩和卓進城。於是小和卓奔葉爾羌，大和卓前往喀什。
兆惠進抵阿克蘇後，派遣鄂對前去招撫和闐等城，命霍集斯隨同自己進兵葉爾羌。當時大軍尚未齊集，兆惠僅率領馬步兵4000人出發。十月初六日，兆惠軍抵葉爾羌城東。敵軍三戰三敗，嬰城固守）葉爾羌“城大十餘裏，四麵十二門，兆惠以兵少不能攻城”。於是在城東喀喇烏蘇（黑水）南麵挖壕，紮下大營，名為黑水營。十三日，兆惠率1000多名騎兵向葉爾羌城南英峨奇盤山進發，準備掠取敵畜群，被敵軍擊敗，退守黑水營。波羅尼都從喀什噶爾率領5000人馬至葉爾羌，與霍集占的1萬多人會合，包圍黑水營。兆惠一麵派人去阿克蘇求救，一麵固守。一個多月後，因英吉沙爾遭到額色尹等與布魯特聯合進攻，波羅尼都回防喀什噶爾。
1759年（乾隆二十四年）初，定邊右副將軍富德率3000餘兵丁，南下救黑水營之圍，一路上與敵軍且戰且走，正月初九夜，巴裏坤領隊大臣阿裏袞和愛隆阿所率領的人馬趕到，與富德軍三路奮進。黑夜中，敵軍不知進攻的官兵有多少，甚至自相殘殺，終於被擊散。自此，清軍長驅直入，至黑水解圍。兆惠、富德振旅回阿克蘇。
是年四月十六日，富德等進軍至和闐境內，與被圍的副都統瑚爾起等會合。六月，兆惠從烏什進軍喀什噶爾，富德由和闐直趨葉爾羌。兩路大軍各有15000人。大、小和卓見大勢已去，早在四月間霍集占即將家屬及行李、財物等移往葉爾羌西麵的赫色塔斯克，準備在情況緊急時逃往巴達克山。波羅尼都亦於六月初十前，陸續將財物運到塔勒克河。在清軍抵達以前，他們二人早已分別逃離喀什噶爾和葉爾羌，西上蔥嶺（帕米爾高原）。喀、葉兩城的維吾爾族官員和群眾爭先恐後地歡迎清軍進城。
八月，參讚大臣明瑞追擊大、小和卓至霍斯庫魯克嶺（今帕米爾高原上喀拉湖北哈爾古什），以900人擊敗賊眾6000多人。接著富德等擊敗大、小和卓於阿喇楚勒（今阿爾楚爾帕米爾），追至葉什勒庫勒淖爾（湖，今帕米爾高原上雅什庫裏）上。清軍一麵進攻，一麵招降。被大、小和卓裹脅的群眾，在總管和闐六城阿奇木伯克霍集斯和阿克蘇阿奇木伯克鄂對等人揮動維吾爾文旗幟，用維吾爾語喊話勸降之下，不顧霍集占持刀阻攔，“漫山蔽嶺，投奔而下”。當時，歸降清軍的群眾共達12000多人。大、小和卓及其僅存的餘黨四五百人，逃入巴達克山（位於今阿富汗東北）。
巴達克山素勒坦沙，接到清軍的檄文後，將霍集占等拘禁於柴紮布地方，後因霍集占陰謀偷襲該部，被素勒坦沙處死，並將霍集占首級送交清軍。
至此，清朝平定了大、小和卓之亂，完全統一新疆。
1762年（乾隆二十七年）十月，設立“總統（管）伊犁等處將軍”，節製天山南北兩路，為整個新疆的最高軍政長官。當時委命明瑞為第一任伊犁將軍。翌年正月，又設參讚大臣一員，在喀什噶爾總理回疆（指維吾爾族地區）事務。
二、平定張格爾之亂
大、小和卓敗亡以後，大和卓之子薩木薩克輾轉逃往浩罕汗國（位於今烏茲別克斯坦共和國費爾幹納盆地一帶）。他有三個兒子，長子玉素甫在布哈拉當阿訇，次子張格爾，幼子巴布頂早亡。張格爾是一名野心家，他以“聖裔”自我標榜，借此欺騙維吾爾族群眾，特別是伊斯蘭教白山派的信徒，使他們甘願受其壓榨，甚至為其賣命。他妄想恢複大、小和卓曾在南疆一度享有的統治地位，在浩罕統治者的庇護和支持下，多次侵擾南疆邊卡，甚至入境煽動叛亂。
張格爾第一次入卡滋事在1820年（清嘉慶二十五年）八月，殺傷圖舒克塔什卡倫官兵，搶走伊斯裏克卡倫馬匹。當清軍迫捕時，他逃出邊境。