劉少奇提出了在政治上實行反攻的具體建議：向國民黨提出嚴重抗議並發宣言和提出立即釋放葉挺等條件；在全國全世界實行大的政治反攻，宣傳抗議皖南事件，揭穿國民黨分裂行為。“如此我在政治上有利，在軍事上穩健，可能使蔣、何在半年至一年內，不敢再向我華中進攻，使我能鞏固華中陣地，以待變化。”這個從實際出發的建議，對中共中央做出處理“皖南事變”的正確決策起了重大作用。
劉少奇的建議得到了毛澤東的采納，黨中央確定了“政治上取全麵攻勢，軍事上取守勢”的方針，對蔣介石繼續采取“一打一拉”的政策，在全國展開猛烈的政治反擊，深刻揭露蔣介石製造“皖南事變”的真相，強烈要求嚴懲肇事禍首。中國共產黨的嚴正立場和有理有節的鬥爭得到了國內外輿論的廣泛支持，各界進步人士和國際有識之士紛紛譴責國民黨的行為，蘇美英等國也對國民黨表示極大的不滿。蔣介石和國民黨頑固派陷入了四麵楚歌之中。蔣介石不得不在3月1日召開的第二屆國民參政會上表示“以後再亦決無剿共的軍事”。至此，以皖南事變為頂點的第二次反共高潮實際上被打退了。
“皖南事變”後，毛澤東指出：“應把此次反共高潮看作我們奠定華中基礎的機會，如同上次反共高潮奠定了華北基礎那樣。”1941年1月20日，中央革命軍事委員會發布命令重建新四軍軍部，整頓和統一編製體製的新四軍共編製七個師。過去新四軍的軍長、副軍長是蔣介石任命的，現在蔣介石撤銷了新四軍番號，中共中央重新任命了新四軍的軍師班子，完全脫離了蔣介石的控製。“皖南事變”時，新四軍隻有兩萬五千人。在茂林地區損失了九千人，整編後則發展壯大到九萬人。新四軍軍部重建後，部隊迅速發展壯大，到抗日戰爭結束時已達到了三十多萬人。
“皖南事變”的初期（1月7日到15日），在劉少奇的建議下，中革軍委和毛澤東的緊急對策是“圍魏救趙”，準備軍事包圍國民黨山東沈鴻烈部、蘇北韓德勤部以緩解新四軍軍部的壓力，必要時與國民黨對等交換。實質上這是軍事反擊。1月14日以後，局勢發生變化，劉少奇、陳毅與中革軍委和毛澤東改變策略，最後以政治攻勢、軍事守勢謀略打退了抗戰時期國民黨發動的第二次反共高潮。毛澤東等人處理“皖南事變”，雖然沒有始終實施孫臏的“圍魏救趙”戰法，但是曾經階段性地把它作為製敵招法則是曆史事實。