因匈奴內爭，其主管西域的日逐王先賢撣率萬餘眾降漢，漢使護鄯善以西
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使者鄭吉迎之，匈奴在西域的統治力量隨之瓦解。於是漢廷使護鄯善以西南道諸地的鄭吉“並護（車師以西）北道，故號曰都護”。公元前60年，西漢中央政權設立西域都護府，新疆正式成為中國領土的一部分。
西漢時期，隨著東西方經濟文化的交流傳播，極大地帶動促進了西域社會經濟的進一步發展。西域的農作物胡麻、蠶豆、石榴、大蒜、葡萄、苜蓿等相繼傳入內地，被譽作“天馬”的大宛馬、烏孫馬、各種毛皮也通過“絲綢之路”源源不斷地進入到中原地區。同時，中原地區的絲綢和絲織品也傳入西域並經此西傳歐洲。伴隨著屯田士兵而傳入西域的有先進的生產工具和農業經驗，如鐵鏵、鐵鋤等鐵製農具及代田法，有掘井技術和冶鐵技術等。
東漢初立，無暇經營西域。最初欲通過莎車控製西域以達到對抗匈奴的目的，但西域諸國不滿莎車王賢的奴役和侵淩，西域諸國皆附匈奴。公元73年，漢明帝遣將出塞北擊匈奴，又遣班超至鄯善、於闐計殺匈奴使，鄯善、於闐遣子入侍，歸屬於漢。公元74年，疏勒歸漢。該年冬，東漢置西域都護、戊己校尉，恢複了漢對西域的統治。
公元76年，焉耆、龜茲攻沒西域都護陳睦，漢章帝放棄經營西域，罷除了戊己校尉與都護。公元91年漢軍在阿爾泰山大敗北匈奴，該年冬季，龜茲、姑墨、溫宿降附，漢重置西域都護，以班超為都護，治龜茲它乾城，又置西域長史及戊己校尉，公元94年，班超破焉耆，西域50餘國悉納質屬漢。
任尚任西域都護時，為政嚴苛，引發諸國不滿。公元106年秋，西域諸國叛漢。漢廷征還任尚，以段禧為西域都護。公元107年，漢安帝以“西域阻遠，數有背叛，吏士屯田，其費無已”為由，罷西域都護，迎還伊吾盧、柳中屯田吏士。漢廷棄西域後，北匈奴複收屬西域諸國。公元123年、126年，班勇先後擊敗匈奴伊蠡王、呼衍王。公元127年，焉耆乞降，西域諸國俱歸屬漢朝。
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隋朝大業五年（609年），隋煬帝巡幸河西，高昌王麴伯雅等27國首領使者，到張掖覲見。吐穀渾伏允對河西走廊絲綢商道壅遏和劫掠。公元608年，隋朝擊敗吐穀渾伏允，隋煬帝在西域東部以及青海設西海、河源等郡，但是除了極短暫的控製青海最東邊最小的河源郡以外，其他幾個郡並未被隋朝控製，隋煬帝派伏順去管理餘眾，才到西平，就不能前進到達，不得不返回了。幾年之後，吐穀渾伏允收複全部失地，還攻打隋朝河右，隋朝郡縣抵禦不了。
唐太宗貞觀九年（634年），唐朝李靖、李道宗、侯君集等數次大破吐穀渾，吐穀渾王伏順自縊而死，伏順率領吐穀渾全國投降於唐朝。貞觀十四年（640年），唐軍占領高昌，於該地置西州，又於可汗浮圖城（今吉木薩爾）設庭州；同年在高昌設安西都護府，後遷至庫車，改置為安西大都護府。統安西四鎮：龜茲、疏勒、於闐、碎葉（今吉爾吉斯斯坦的托克馬克市），轄境相當今新疆及哈薩克東部、吉爾吉斯北部楚河流域。自顯慶元年（656年）至麟德元年（664年），這期間，是武則天為皇後輔佐唐高宗到垂簾聽政階段。在之後的二十年間，唐軍發動了對西突厥的一係列遠征，唐高宗發大軍分南北兩道進攻西突厥，一舉滅掉了西突厥，在657年西突厥徹底投降，西突厥領土全部為唐所有。顯慶、龍朔年間（661～663年），唐軍平定西突厥，轄區擴大至今阿爾泰山西至鹹海及蔥嶺的東西各部直至阿姆河兩岸城的諸城邦國包括今新疆大部分。670年，吐蕃進入安西，673年，唐朝重新控製安西；678年，吐蕃取龜茲等四鎮；679年，唐將崔知辯率軍擊吐蕃，占領龜茲、硫勒等四鎮；687年-6⑧9年，武則天削減安西防務，吐蕃趁機進占安西四鎮；692年，武威軍總管王孝傑大破吐蕃，複收安西四鎮，重置安西都護府於龜茲，駐唐兵3萬。755年唐朝被自己的嚴重內訌安史之亂削弱，公元790年左右，吐蕃占據西域北庭，公元790年以後，吐蕃占據安西。不久之後，回鶻驅逐吐蕃，占據西域。懷信可汗（795-805年在位）時，回鶻驅逐吐蕃，控製北庭。回鶻保義可汗（808-821年在位）時，回鶻勢力已向西擴展至焉耆、龜茲。9世紀中葉後，吐蕃和回鶻都衰落下來，這一地區進入混戰時期。