當主力群司令南雲得知美軍艦載機前去攻擊牽製群，認為時機已到，於十四時開始先後派出兩批攻擊波直撲美軍航母編隊。
與此同時，日軍先後有兩架偵察機飛臨美軍航母編隊，被美軍擊落，弗萊徹認為日機在被擊落前一定已經發出了報告，自己的位置肯定已經暴露，下令做好防空戰鬥準備，為分散日軍的攻擊力量，兩個大隊拉開了十餘海裏的距離。幾分鍾後，“企業”號雷達發現88海裏外有一批日機飛來，弗萊徹立即命令兩艘航母上的13架轟炸機和12架魚雷機全部起飛，前去攻擊日軍航母；甲板待命的戰鬥機也全部升空，這樣空中警戒的戰鬥機已增加到了53架。
十六時二十九分，日軍機群到達距“企業”號30海裏處，美軍戰鬥機在距“企業”號25海裏處上前攔截，雙方發生了激烈空戰，日機被擊落６架。
十六時四十分，日機開始對“企業”號實施俯衝轟炸，當時第16大隊已排成防空環形隊形，“企業”號位於中央，周圍有９艘軍艦環護，以猛烈高射炮火進行攔阻射擊，“企業”號還不時以大舵角急轉彎規避攻擊。日軍魚雷機在占領攻擊陣位前就被全部擊落，轟炸機也隻有少數幾架突破投彈，“企業”號被命中３枚250公斤炸彈，所幸傷勢不重。日機離去後，“企業”號進行了緊急搶修，僅用一小時就撲滅了大火，恢複平衡。
在日機來襲前起飛的“企業”號的11架轟炸機和７架魚雷機也沒有找到日軍主力群，轟炸機飛往瓜島機場著陸，魚雷機則返回了航母。而同時起飛的“薩拉托加”號的２架轟炸機和５架魚雷機卻意外發現了日軍的先遣群，隨即發動攻擊，並擊傷了“千歲”號。
弗萊徹接收了返航的飛機後，天色已漸漸轉黑，為避免夜戰，艦隊向南撤退。
日軍先遣群遭到攻擊後，高速向南追擊，還派出水上飛機前去搜索，隻發現１艘正在援救落水飛行員的美軍驅逐艦。當晚二十四時，日軍撤出戰鬥，先遣群、主力群全部北撤。
８月24日，日軍增援群到達馬萊塔島以北海域又被美機發現，瓜島的“仙人掌”航空隊立即起飛８架“無畏”俯衝轟炸機進行攻擊，日軍增援群中主要的運輸船“金龍丸”號被擊沉，旗艦“神通”號巡洋艦和另一艘驅逐艦被炸傷。不久，從聖埃斯皮裏圖島起飛的Ｂ－１７轟炸機也趕來助戰，將“睦月”號驅逐艦擊沉。鑒於缺乏空中掩護，加上所運送的部隊已經損失大半，拉包爾的日軍指揮部隻好令其返航。晚上，日軍對岸射擊群對瓜島進行了炮擊，也沒有什麼顯著效果。所羅門群島以東的戰鬥至此結束。
接連敗退的日軍已無法組織大規模的增援，隻好利用驅逐艦夜間高速通過“槽海”分批將援軍送上瓜島，然後在返航時順路炮擊瓜島的亨德森機場。從８月24日至９月４日，日軍就以這種方式將一木支隊的餘部和川口支隊共6000人送上瓜島。
８月31日，日軍的伊－28號潛艇在瓜島以南海域發現美軍“薩拉托加”號航母，在驅逐艦警戒圈外3500米距離發射六條魚雷，命中一條，“薩拉托加”號鍋爐艙進水，發電機失靈，隻得返回本土經過三個月的修理才重新參戰，這是美軍的重大損失。
９月３日，美軍將所有在亨德森機場的海軍陸戰隊航空兵、海軍航空兵和陸軍航空兵的64架各型飛機統一整編為海軍陸戰隊航空兵第一聯隊，由羅伊·蓋格少將任司令。
９月７日，美軍發現於夜間分批上島的日軍正集結於太午角附近，還修築了一條接近機場的小路，準備發動進攻。範德格裏夫特就從圖拉吉島調來兩個營由埃德森上校指揮，分乘兩艘驅逐艦和兩艘巡邏艇，於８日拂曉在太午角以東登陸，此時正好另外有兩艘美軍運輸船經過，川口以為美軍發動大規模進攻，就率部向縱深撤退。埃德森的部隊一直攻入日軍在塔希姆波格的兵站，將日軍儲存的武器、彈藥、糧食等物資盡數焚毀。
經過三天的艱難行軍，日軍走出了叢林，９月10日來到泰納魯河邊。次日川口親自檢查士兵的裝備彈藥，然後召集軍官會議，要求務必突破美軍防線，占領機場。
９月12日晚九時，隨著一發紅色信號彈升起，日軍迫擊炮發射了大量照明彈將黑夜照得如同白晝，2500名日軍端著上了刺刀的步槍狂呼大叫著向高地衝去，在日軍瘋狂衝擊下，美軍有些地段的陣地被突破了，但美軍105毫米榴彈炮的凶猛炮火隨即傾瀉而下，日軍在猛烈炮火下傷亡慘重，美軍天亮後在飛機掩護下發動反擊，又將陣地奪回。日軍留下的屍體達六百餘具，而美軍陣亡僅四十人。
川口不甘心失敗，重新集結了殘部於13日晚再次發動進攻，川口將部隊分作六批，采取集團衝鋒，一波接一波，猛攻不止，整個山嶺爆發了慘烈的血戰，雖然美軍的防線在日軍亡命攻擊下被迫後移，但整個高地還控製在美軍手中。天亮後，失去黑夜掩護的日軍處境更為困難，美軍飛機趕來助戰，在猛烈準確的轟炸和掃射下，日軍潰不成軍，隻得逃入叢林，美軍接著出動坦克肅清了陣地前沿的殘餘日軍，這一夜的激戰，日軍又付出了七百餘人的傷亡，仍一無所得。從西麵進攻機場的岡明大佐的部隊也未能突破美軍的防線，多次進攻白白損失了二百多人，而美軍的傷亡小得令人吃驚，隻有四死三傷。
雙方激烈爭奪的高地，茂密的叢林麵目全非，隻剩幾株光禿禿的樹幹，地上血流成河，這個高地因此被美軍稱作“血嶺”。
經過幾次失利，日軍大本營才將南太平洋的作戰重點從新幾內亞轉到瓜島。９月17日，大本營將東印度群島的第38師團，以及從亞洲戰場、南方方麵軍和日本本土抽調下來的部隊都加強給第17軍。
９月18日，美軍的援軍上了瓜島，範德格裏夫特得到了海軍陸戰隊第７團4000人、147輛汽車、1000噸食品、400桶航空汽油和被士兵們稱為“長臂湯姆”的155毫米榴彈炮，島上美軍已增至19萬人。
美國海軍總司令金上將和尼米茲都認為瓜島之戰已演變成一場消耗戰，隨著日軍的損失越來越大，他們也越來越難得到補充，這樣優勢將逐步轉向美軍，而現在的關鍵是瓜島上的海軍陸戰隊能否堅持到從各地調集的援軍到達。
此時，決心與美軍決一死戰的日軍也在調撥援軍，為確保計劃能順利實現，日軍開始大力爭奪瓜島製空權，９月27日，出動53架飛機襲擊亨德森機場，結果被擊落９架。９月28日，日軍又出動62架，損失更大，被擊落24架。至９月底，日軍在空戰中共損失飛機200架，而美軍僅損失32架。
日軍從９月下旬到10月中旬共向瓜島輸送約一萬人的部隊，但驅逐艦運載人數有限，而且不能運送坦克、重炮等重裝備。根據陸海軍達成的協議，日軍組織了一支大規模運輸隊，由“日進”號、“千歲”號水上飛機母艦運載榴彈炮４門、野炮２門、高炮１門、牽引車４輛、彈藥車14輛、固定式電台１套、官兵280人，另由４艘驅逐艦運載大批人員和給養，以２艘驅逐艦護航，於10月11日六時從肖特蘭島起航。
根據尼米茲的命令，戈姆利組織了一支運輸船隊，以２艘運輸船運載陸軍第164團的3000官兵，由８艘驅逐艦護航，於10月９日從努美阿起航。為保障航渡安全，美軍出動了三支編隊進行掩護。
雙方的增援部隊都順利上島，但雙方的掩護部隊，日軍的第６巡洋艦戰隊和美軍的第64特混編隊卻在瓜島的埃斯佩蘭斯角附近海域遭遇，爆發了一場激烈的海戰。這場戰鬥持續了一天，日軍巡洋艦、驅逐艦各一艘被擊沉，巡洋艦兩艘被擊傷，其中的“青葉”號被擊中四十餘彈，不得不進船塢大修，參戰的五艘軍艦隻有一艘完好無損。而美軍僅一艘驅逐艦被擊沉，兩艘巡洋艦和一艘驅逐艦被擊傷。
進入10月，雙方都加強瓜島的力量，醞釀下一輪的爭奪。
10月13日二十二時，日軍炮擊編隊進到薩沃島以北，半小時後，看到埃斯佩蘭斯角的燈標，航速減到18節，從薩沃島南水道進入鐵底灣。然後起飛艦載機，飛機到亨德森達機場後，照明飛機投下大型照明彈，校射飛機則在機場上空盤旋，“金剛”號和“榛名”號戰列艦先以曳光彈標示彈著點，隨後356毫米主炮開始齊射，經過八十分鍾射擊，日軍共傾瀉了九百十八發356毫米大口徑炮彈，機場成為一片火海，美軍設在隆格角的127毫米岸炮還擊，因日艦位於射擊死角而毫無作用。這次炮擊共擊毀美軍戰鬥機42架，Ｂ－１７重轟炸機６架，擊傷31架飛機，美軍陣亡41人，機場轟炸機主跑道被摧毀，隻有戰鬥機跑道勉強可以起飛，儲存的航空汽油幾乎全被燒毀。
日軍聯合艦隊傾巢而出，由近藤信竹中將指揮４艘戰列艦、５艘航母、10艘巡洋艦和29艘驅逐艦，封鎖所羅門群島所有入口。
14日及15日夜間，日軍又向機場發射了約2250發203毫米炮彈。這幾次炮擊給美軍造成了嚴重損失，“仙人掌”航空隊隻剩下８架Ｂ－１７重轟炸機、10架SBD“無畏”俯衝轟炸機和24架F4F“野貓”戰鬥機，而且跑道和燃料幾乎全被毀。
10月14日、15日，日軍乘“仙人掌”航空隊的機場被毀、汽油短缺之際，連續組織運輸船隊向瓜島運送部隊。兩個夜間共送上島5500人和數門150毫米大炮。
至10月20日，瓜島日軍已達2.3萬人，大炮近百門，並擁有強大海空支援。而美軍則因為機場幾近癱瘓，製空權、製海權都已易手，島上部隊後援困難，士氣低落。此時的瓜島已成為美國全國關注的焦點，尼米茲認為瓜島的局勢確實危急，但遠遠沒到絕望的地步，關鍵要奪取瓜島的製海權、製空權，首先要加強南太平洋戰區的領導，考慮到戈姆利缺乏膽識與魄力，從一開始就對戰局持懷疑的態度，對作戰指揮上的分歧不能妥善解決，導致部下怨聲載道，這說明戈姆利沒有能力扭轉這種危急局麵。尼米茲聽取了很多中下級軍官的意見，決定更換指揮官。10月15日，他推薦敢打敢拚有著“蠻牛”之稱的哈爾西中將接替戈姆利的職務。第二天就得到海軍總司令金上將的批準。
哈爾西到任後立即召開作戰會議，並將範德格裏夫特召到努美阿聽取有關瓜島情況的彙報，範德格裏夫特表示他還能堅持，但必須得到增援。哈爾西立即回答：“我會把我的全部家底都給你！”據此尼米茲可以放手向南太平洋調集兵力，他先後調去了“南達科達”號戰列艦、24艘潛艇、80架各種飛機和陸軍第25師，而在８月24日海戰中受傷的“企業”號航母也於10月初修複參戰。
日軍方麵，百武上島後對作戰作了全麵部署，計劃於16日起逐步清除美軍的外圍據點，22日分三路發起總攻，其中丸山中將親率第２師團主力主攻“血嶺”。丸山的部隊所走的道路要穿過茂密的叢林，日軍在叢林中的行軍速度大大低於預計，22日丸山所部未能到達指定地點，隻得將進攻時間推遲。但由於通訊聯係中斷，另一路由須摩吉少將指揮的兩個團沒有接到推遲進攻的命令，按原計劃向美軍陸戰１團３營的陣地發起衝鋒，美軍早已預見到日軍的攻勢，對日軍可能的進攻線路進行了目標測定，擊毀了日軍８輛輕型坦克，日軍死傷慘重，進攻以失敗而告終，日軍付出了陣亡600人的代價，一無所得。
丸山的部隊曆盡艱難，直到２４日十六時才到達指定位置，此時因為他的部隊遲遲未到，百武已經六次推遲進攻時間了，正當日軍要發起總攻，突降暴雨，部隊根本無法看清目標，丸山隻得再推遲兩小時。兩小時後，日軍終於開始總攻，他們狂呼著衝向美軍陣地，美軍早已嚴陣以待，一次有一次粉碎了日軍的衝鋒。日軍陣亡約1000人，美軍彈藥消耗驚人的高，有一名機槍手一個晚上竟然發射了兩萬六千發子彈！黎明時分，丸山被迫放棄進攻，發出占領機場尚有困難的電文。
天亮後，“仙人掌”航空隊、聖埃斯皮裏圖島的岸基飛機和航母艦載機對接到川口電文而出動的日軍艦隊實施了攻擊，擊沉了“由良”號巡洋艦，擊傷“秋月”、“五月雨”號驅逐艦，迫使日軍返航。日軍還對亨德森機場發動了空襲，遭到了美軍的堅決抗擊，海軍修建大隊在日軍炮擊的間隙搶修機場跑道，使戰鬥機能及時起飛迎戰，結果日軍在空戰中損失22架飛機，被高射炮擊落５架，共27架，而美軍僅損失３架。
10月25日晚，丸山的部隊孤注一擲，發起了自殺性的衝鋒，在美軍的鐵絲網前被密集的子彈成片打倒，丸山指揮活著的人，一次次發起攻擊，但即使付出慘重代價取得了局部的突破，隨即就被美軍縱深火力所消滅，整個夜間日軍一共發起七次攻勢，都被擊退，天亮時日軍留下的屍體就達2500具，丸山見敗局已定，隻得下令撤退。此役，日軍士兵陣亡約三分之一，軍官陣亡近一半，元氣大傷。但百武仍不甘心失敗，他認為島上還有1.5萬日軍，隻要再派一個師，仍有取勝的把握，電告拉包爾請求速派第38師團上島參戰。
10月25日，雙方在聖克魯斯群島爆發了激烈的海戰，直至27日淩晨才徹底結束。在這次海戰中，美軍沉航母、驅逐艦各一艘，傷航母、戰列艦、巡洋艦、驅逐艦各一艘，損失艦載機74架。日軍無一艘軍艦沉沒，僅傷航母兩艘，巡洋艦、驅逐艦各一艘，損失艦載機100架。從損失情況看，日軍是毫無疑問的勝利者，日軍大本營對此戰績以高度評價，天皇因此向山本賜予敕語，以表彰聯合艦隊的英勇善戰。
聖克魯斯群島海戰結束後，美國海軍在南太平洋上的主力軍艦隻剩下一艘受傷的航母和一艘戰列艦，瓜島亨德森機場上的“仙人掌”航空隊也因為連日的戰鬥，飛機數量降低到29架，為開戰以來的最低。但美軍利用所羅門群島上的岸基航空兵還掌握著瓜島海域的製空權，這就保證美軍能向瓜島進行必要的增援和補給，哈爾西將一切可以動員起來的運輸工具都用於瓜島，全力運送彈藥、燃料、食品。10月30日，被士兵們戲稱為“長臂湯姆”的155毫米榴彈炮運上瓜島，這是範德格裏夫特急需的火炮，它無論是在射程上，還是在射擊效果上都勝過日軍的150毫米火炮。
海戰的勝利並沒有改變瓜島日軍的艱難處境，瓜島上的美軍於10月26日發動反擊，日軍因為連日激戰，傷亡慘重，而且補給缺乏，疾病纏身，無力抗擊美軍的攻勢，被迫退入叢林。
11月1日，反擊的美軍渡過了馬塔尼科河，一路上遭到的抵抗微乎其微，一直到克魯斯角，日軍才憑借著複雜的地形，進行了頑強的防禦，美軍在強大炮火支援下，經過激戰終於占領了日軍陣地。
日軍大本營認為聖克魯斯海戰後，戰局正向有利於日軍的方麵發展，隻需進一步加強瓜島的力量，就可取得最後勝利。決定將駐東印度群島的獨立混成第21旅團調往拉包爾，歸第17軍建製，還抽調在亞洲戰場的第51師團，投入南太平洋戰場，並盡快運送瓜島所需的作戰物資並製訂作戰計劃。
盡管日軍在聖克魯斯海戰中獲勝，但軍隊損失很大，無力保護勝利果實。於是11月２日至10日，日軍先後出動驅逐艦65艘次、巡洋艦２艘次向瓜島運送部隊和給養，但軍艦的載重量有限，運送的人員物資有限，而且無法運送重裝備，難以組織第三次總攻。
11月７日，“仙人掌”航空隊攻擊了停留在“槽海”裏準備晚上進行運輸的日軍11艘驅逐艦，接著圖拉吉島的魚雷艇也加入攻擊，阻止了日軍的運輸。
11月８日，美軍情報小組成功的破譯了日軍新密碼，掌握了日軍的作戰計劃：11月11日空襲瓜島機場，12日晚水麵艦艇炮擊瓜島機場，13日出動航母編隊，掩護大批地麵部隊在瓜島登陸。
範德格裏夫特知道了日軍的計劃，為了阻止日軍可能的登陸，指揮部隊繼續推進，11月10日在猛烈炮火支援下，對日軍的灘頭陣地發起鉗形攻勢，經過激戰後，除小部日軍逃入叢林外，大部被殲，美軍就此消除了一個巨大的隱患。
盡管驅逐艦運輸的人員不多，但至10日日軍在瓜島上的部隊已達３萬，鑒於即將開始的總攻，迫切需要運送大批部隊和重裝備，單靠驅逐艦的夜間運輸是遠遠不夠的，日軍決定組織一支大型運輸船隊，將第38師團的1.35萬人和重裝備送上瓜島，這支船隊由11艘快速運輸艦和12艘驅逐艦組成，由經驗豐富的田中賴三少將指揮。
美軍也為了迎擊日軍的攻勢，全力向瓜島運送部隊、裝備和物資，哈爾西也組織了一支運輸船隊，運送約6000人的陸軍和海軍陸戰隊部隊以及重裝備，這支船隊分為兩部分，Ａ編隊由斯科特少將指揮，11月9日從聖埃斯皮裏圖島出發，計劃於11日到達瓜島；Ｂ編隊由卡拉漢少將指揮，11月８日從努美阿起航，計劃於12日到達瓜島。當哈爾西知道日軍聯合艦隊大舉出動，盡管“企業”號航母和“南達科他”號戰列艦都還沒有修好，他還是下令帶傷出戰，金凱德指揮第16特混編隊，李率領第64特混編隊全部開往瓜島，並命令駐聖埃斯皮裏圖島的岸基航空兵和在所羅門群島活動的24艘潛艇支援水麵艦艇的行動。
斯科特率領的Ａ編隊在航行途中被日軍水上飛機發現，所以在11日到達瓜島的隆格角後立刻就遭到了日機的空襲，但是日軍飛行員的素質比開戰初期下降很多，投下的炸彈沒有一枚命中，隻有一艘運輸艦被近失彈炸傷。12日三時許，Ｂ編隊到達隆格角，隨即開始卸載，Ａ、Ｂ兩編隊的護航艦隻共同在附近海域警戒掩護。
雙方大批的艦隊和運送船隻擠在相對狹窄的海域裏，這意味著狹路相逢和一場惡戰是不可避免的。
從12日到14日，雙方進行了長達三天的慘烈海戰，美軍共沉重巡洋艦２艘、驅逐艦６艘，傷戰列艦１艘、巡洋艦２艘、驅逐艦４艘，順利向瓜島運上6000人的部隊以及重裝備和給養。日軍沉戰列艦２艘、重巡洋艦１艘、驅逐艦４艘、運輸船10艘，重創運輸船１艘，傷巡洋艦６艘、驅逐艦３艘，運送的1.33萬人和１萬噸物資僅有2000人和５噸物資運上瓜島。
這是雙方爭奪瓜島過程中一次決定性的海戰，雙方主要目的都是向瓜島運送援兵和物資，並阻止對方的增援。在海戰中，美軍的運輸比較順利完成了，日軍不僅付出了很大代價，而且所運輸人員的85％和物資的99％都損失了，增援企圖再次落空。通過這次海戰，美軍獲得了瓜島海域的製海權，加上瓜島地區的製空權早已為美軍所掌握，而日軍的聯合艦隊又在海戰中損失巨大，元氣大傷，山本認為海軍再也無法承受以如此巨大的代價去支援陸軍的作戰了，從此以後不再派巡洋艦以上的水麵艦隻前往瓜島，隻使用驅逐艦利用夜間運送少量人員與物資，從而加劇了瓜島上日軍的困難處境。美軍則正好相反，在海戰結束的第二天，即11月16日又將原在新幾內亞的一批部隊送上瓜島，大大加強了瓜島美軍的力量，範德格裏夫特認為勝利已經在握了。
盡管日軍在瓜島以北海戰中遭到巨大失敗，但大本營仍不甘心，從11月起不斷加強南太平洋地區的兵力，在拉包爾成立第８方麵軍，由今村均中將任司令，下轄第17軍和第18軍，第17軍負責所羅門群島方麵作戰，第18軍負責新幾內亞方麵作戰，並從本土調來了第６飛行師團加強第17軍，決定以陸海軍協同行動，先壓製所羅門群島方麵的美軍航空兵力，再運送部隊和補給上島，然後奪回瓜島。11月26日起對東南前線行使全麵指揮權的今村要求瓜島的部隊堅決頂住美軍的反擊，堅守現有陣地，堅持到援軍到達。