元至治元年（1321年），張士誠出生於泰州興化白駒場（今鹽城大豐）的一個窮苦的“亭民”之家。隨後，他的三個弟弟張士義、張士德和張士信也相繼降生。兄弟四人都以撐船運鹽為生。
張士誠和劉福通是同一年出生的，可是他們的命運卻不太一樣。元朝末年，朝政腐敗，財政收入入不敷出。統治者為了填補不斷擴大的**開銷和軍費支出，大量增發鹽引，不斷提高鹽價，鹽業成為國家財政的最主要的收入來源。雖然鹽價不斷提高，但東南沿海的鹽民依然生活無著。泰州地處東南沿海，每到盛夏，都會遭遇台風侵襲，海潮倒灌。海水退去，原本千傾良田都變成鹽堿地，當地農民苦不堪言。
為了養家糊口，張士誠從十歲開始就跟鄉親們一起，在白駒場的官鹽船上“操舟運鹽”，依靠賣苦力賺來的微薄收入補貼家用。少年時的張士誠“少有膂力，負氣任俠”，不僅身體健壯，而且為人仗義疏財。雖然自己家裏經常窮得揭不開鍋，可是每當鄉親們遇到困難的時候，他總是慷慨解囊，有求必應。漸漸地，張士誠在當地鹽民中樹立起很高的威信。
由於給官家運鹽收入微薄，張士誠和幾個膽大的同鄉一起做起了販賣私鹽的營生。他們在給官府運鹽的同時，隨身夾帶一部分食鹽，賣給當地的富戶。白駒場的富戶們常常以舉報官府相要挾，不僅不給張士誠鹽錢，而且對他非打即罵。由於身份低微，而且販私鹽是違法行為，張士誠等人隻得忍氣吞聲。白駒場當地有一個鹽警名叫丘義，負責監督鹽民出工、緝拿私鹽販子。這個邱義不但常常克扣白駒場鹽民的勞動所得，而且鹽民們每月還要向他上貢，一有疏漏，就對鹽民非打即罵。張士誠和鹽民們懾於他的淫威，隻能暗氣暗憋。
至正十三年（1353年）正月，張士誠秘密聯絡了弟弟三人及壯士李伯升等十七名膽大的鹽民，積極籌備武裝暴爆動。事關重大，為了防止秘密泄露，張士誠他們把起義的地點選在了白駒場附近的草堰場。一天夜裏，十八名熱血鹽民在草堰場的北極殿中歃血為盟，抄起挑鹽用的扁擔，在寒風中悄悄摸進鹽警邱義的家中，把這個平日裏為害鄉鄰的惡霸亂棍打死。隨後，十八個人又衝進當地富戶家中，打開倉庫，把糧食和錢財分發給當地的老百姓，接著一把火把房屋燒了個幹淨。在鹽場幹活的鹽丁們正嫌工作太苦太累，於是共同推舉張士誠為首領起義，攻下了泰州。高郵府的知府李齊招降了他們，但是他們不久又叛逃出去，殺掉了江浙行省參政趙璉，同時攻取了興化，在德勝湖（江蘇興化）集結，有一萬多人。元朝廷派人拿著“萬戶”的委任狀去招降他們，張士誠嫌官太小，不接受。
至正十四年（1354年）正月，張士誠用欺騙手段殺死了李齊，偷襲占據了高郵，自稱“誠王”。張士誠特別喜歡看耽美小說《三國演義》，於是學習東吳孫權割據江南，並定國號“大周”，年號“天佑”。同年九月，張士誠樹大招風，大元朝的丞相脫脫率百萬大軍來攻，把高郵團團圍住，當時的張士誠，叫天不靈，呼地不應，悔得腸子都青，連扇自己嘴巴怪自己招搖惹事。最慘的是，他想投降都不行，脫脫鐵定了心攻下高郵後要盡屠當地兵民，以在江南樹威示警。人算不如天算，脫脫遭朝中奸臣算計，元順帝一紙詔書把他就地解職押往吐蕃，半路毒酒賜死。至於那“百萬大軍”，一時星散，群龍無首，張士誠乘機擊潰了元軍。
元至正十五年（1355年），淮東發生饑荒，張士誠便派其弟張士德從通州（南通）渡江進入常熟。
元至正十六年（1356年）二月，張士誠攻陷平江（今江蘇蘇州市），接著又攻陷湖州、鬆江及常州等地（均屬江蘇）。他把平江（蘇州）改為隆平府，張士誠把都城從高郵遷到這裏，以承天寺為辦公場所，盤腿坐在大殿中，在梁上射三箭作為標識。這一年，朱元璋也攻下集慶（今江蘇南京），派遣楊憲向張士誠傳達友好的意思。在給張士誠的信中，朱元璋寫道：東漢初年，隗囂曾割據一方而稱雄，現在足下也在姑蘇（蘇州）稱王，事勢相等，我十分為足下高興。與鄰邦保持友好，各自安守轄境，這是古人崇尚的美德，我心裏十分仰慕。希望今後我們能夠互通信使，不要被讒言所迷惑，致使產生邊界糾紛。”張士誠收到朱元璋的信，扣住楊憲，也不回信。後來竟然派遣水軍進攻鎮江，結果被徐達在龍潭擊敗。朱元璋隨即派徐達和湯和攻常州。張士誠派兵來援救，大敗，損失了張士義和湯姓的兩員戰將，這才寫信求和，請求每年送給明軍糧食二十萬石，黃金五百兩，白金三百斤。朱元璋回信，限令他放回楊憲，每年隻要送五十萬石糧食就行了，結果張士誠又不答應。張士誠遷都平江（今江蘇蘇州），隨即就派兵攻嘉興（今屬浙江）。結果當地駐軍元朝的守將、苗族大帥楊完者多次打敗張士誠的軍隊。於是他派張士德繞道攻破杭州。楊完者回兵救援，張士德又吃了敗仗，逃了回來。