這時劉備傳檄各地，各地宗族勢力紛紛群起誅殺本地江東官員，響應朝廷大軍。孫策見大勢已去，急忙率水陸兵馬退往曲阿。劉備水陸齊攻，占據丹陽、石城、秣陵、湖熟、句容等地。穩定局麵後，迅速兵分兩路圍攻曲阿。孫策早率領家眷退往會稽，劉備乘勝追擊，奪下了吳郡。
待休整幾日後，分兵攻打錢塘、富春等地。孫策沿浙水布防，固若金湯。劉備久攻不下，死傷慘重。不久展白虎前來效命，獻計道：“從這裏往南數十裏處有個小道，名叫查瀆道。大將軍可以從查瀆繞道敵後，然後攻破孫策防線。”劉備大喜，命人加緊進攻，夜裏率三萬大軍繞道敵後，殺孫策軍個措手不及，一舉拿下沿河要塞。待孫策覺察，劉備大軍已經渡過了浙水。孫策大驚失色，急忙退軍。
劉備乘勝追擊，拿下了會稽郡東部，俘虜了孫策族人。接著揮師西進，追擊上千裏，孫策隻帶幾十騎逃跑，兵馬全部潰散。曹操聽聞劉備擊破了孫策軍，趕緊率領數千殘軍投奔劉表。孫策途中被宗族勢力斬殺，周瑜等人隻好散去。劉備命人招募周瑜，聘為參軍。眼見寒冬將到，急忙回軍洛陽。
這時洛陽傳來消息，呂布犯上作亂，與關羽在洛陽大戰，後來呂布兵敗闖入皇宮，挾持了漢帝。劉備疾問信使漢帝如何了，信使哭訴道：“陛下……陛下駕崩了……”劉備一陣眩暈，立刻親率騎兵日夜疾奔。待回到洛陽時，陳登親自出迎，歎氣道：“主公節哀，陛下被呂布劫持，驚嚇過度，一命嗚呼。真是天下之大不幸！眼下四方蠢蠢欲動，主公要保重啊！”
劉備詢問呂布為何謀反，陳登搖頭道：“呂布貪色忘義，竟然與陛下的貂蟬有染，陛下一怒之下要斬殺呂布，不料國舅董承泄露消息，呂布率先起兵攻入皇宮，劫持了陛下。陛下受了傷，失血過多，又受了驚嚇，我們不得不攻入皇宮，擒殺賊人。唉，不料救回陛下時，他已經奄奄一息。如今陛下已死，何人繼承大位才是關鍵！”劉備一驚，這才想起獻帝一直沒有子嗣，長歎道：“陛下身體不好，一直沒有子嗣，如今溘然長逝，留下一個大爛攤子，讓我等如何收拾？”
先為漢帝發喪，接著昭告天下，舉國哀悼。益州劉璋、荊州劉表、幽州劉虞紛紛上書哀悼，並派使者，其餘各地刺史、太守也先後上書，派使者前來洛陽。這時涼州韓遂趁機作亂，禍亂涼州。劉備大怒，一時騰不出手處置涼州。待下葬了漢帝，群臣紛紛上表，請中山王劉備承繼漢室基業。不久武將也紛紛上表，請大將軍劉備承繼漢室基業。劉備三辭後，這才繼承漢室，登基稱帝，改元章武。
消息傳出，各地太守刺史等紛紛上賀表，舉國歡慶。劉備宣布免天下田租三年，赦免非死罪囚徒。另外封關羽為大司馬，張飛為大將軍，陳登為太尉，賈詡為司空，李儒為司徒，荀彧為尚書令，郭嘉、沮授、劉曄、魯肅、田豐、荀攸等人為尚書，簡雍為光祿勳，陳群為廷尉……趙雲為衛將軍，太史慈為驃騎將軍，黃忠為車騎將軍，張遼為前將軍，張郃為右將軍，淳於瓊為左將軍，關平為後將軍，周瑜為水師都督，吳懿為副都督……又封夫人吳瓊為皇後，尊張氏為太後。
章武元年冬，吳瓊誕下一男孩，賜名劉禪，剛出生就被立為太子。吳瓊喜不自勝，群臣紛紛上表慶賀。劉備騰出手來，準備處理涼州叛亂。