袁世凱稱帝過程中，曾追隨他多年的兩位老友嚴修和張一麐卻對複辟帝製明確表示反對，他們一再勸阻袁世凱不要走上這條絕路，但袁世凱終究未曾醒悟。開弓沒有回頭箭，世界上終究沒有後悔藥可吃，在後來取消帝製的當天晚上，袁世凱把張一麐找來談話，極其悔恨地說：“我當時沒有聽你和範孫(嚴修的字)的話，現在想來真是又悔又愧啊！範孫跟隨我多年，從來沒有跟我提起過什麼官階升遷；你在我的幕府中也有十幾年了，也是從來沒有提過什麼個人要求。可見那些淡泊名利、榮華富貴、功名利祿的人是多麼的可貴，這才是真正的國士啊！那些曾經推戴我的人，難道他們真的是為國為民嗎？他們今天推戴我為皇帝，明天就可能反對帝製，這種人真是比比皆是哪！總之，我辦事情的時候多，讀書的時候少，這也是咎由自取，怪不得別人。”
最後，袁世凱沉痛地說：“隻是誤我事小，誤國事大，當國者不能不引以為戒啊！”
到最後，袁世凱的身體也頂不住了，稱王稱帝非但沒有幫助他破除家族魔咒，反而加速了他的死亡。據袁靜雪回憶說，在1916年的元宵節，正當全家人圍在一起吃元宵的時候，六、八、九三個姨太太為了“妃”、“嬪”的名分又在袁世凱的麵前大聲爭吵了起來。袁世凱見後長歎了一口氣，說：“你們不要再鬧了！你們都要回彰德去，等著送我的靈柩一塊兒回去吧！”說完，袁世凱便起身回辦公室了。當時護國戰爭已經爆發，袁世凱整日憂心忡忡，精神不振，再被家裏這麼一鬧後，袁世凱從那天開始便飯量減少，慢慢就懨懨成病了。
在各方要求總統退位的聲浪中，袁世凱方寸已亂。在奉天將軍張作霖的“推薦”下，54旅旅長孫烈臣繼任27師師長。在此時候，能夠依靠的軍隊非張作霖莫屬，自然有求必應。然而張作霖開始大力進行軍事訓練時，渾不見答應袁世凱出兵的動作。最後一根救命稻草也不靈轉了，袁世凱見大勢已去，於5月下旬憂憤成疾。
退位心有不甘，接著開戰又有所不能，弄到最後，心力憔悴，他的身體也垮了。到了1916年5月的最後幾天，袁世凱已經不能辦公；6月5日，袁世凱一度休克昏迷；延至6月6日的淩晨6點，袁世凱終於一命歸西。
袁世凱在清末的時候得過軟足病，這也是當時攝政王載灃將他開缺的由頭。辛亥革命爆發後，袁世凱複出，在入宮的時候還需要仆役攙扶。這一次，袁世凱得的病是膀胱結石導致尿毒感染全身，原本這個病是不會導致生命危險的，但袁世凱為人比較固執，一直不肯看西醫、不肯動手術(大概也是因為發病的位置特殊，羞於啟齒)，加上帝製後的種種不順，急火攻心，更是加重了他的病情。
等到病情急劇惡化、小便不暢後，在袁克定的堅持下，袁世凱才讓法國醫生貝希葉前來診治，但此刻為時已晚。貝希葉建議袁世凱到醫院去動手術，或許還有一線生機，但被袁世凱拒絕。在這種情況下，貝希葉隻好在袁世凱臥室給他導尿，但此時導出來的全是血尿。袁世凱自知不起，便急忙讓人把徐世昌和段祺瑞找來，並把總統大印交給徐世昌，說：“總統應該是黎宋卿(黎元洪的字)的，我就是好了，也準備回彰德去。”