為平息眾怒，漢武帝派司馬相如前往巴蜀安撫民眾，唐蒙被免職。這條通道修築兩年，最終因人員死亡太多，耗費錢財過巨，不得不停工。
位於巴、蜀西南的邛都、莋都、冉等夷國，聽說夜郎與中國交通，撈到不少好處，心中好是羨慕，紛紛派出使者到長安，表示願歸附中國，請求朝廷派出使者前往溝通。
漢武帝遂任命司馬相如為中郎將，持節出使西南夷。諸夷國得到大量金銀帛物，紛紛內附中國。在司馬相如主持下，拆除巴蜀與西南夷國交界處所設的關卡，大漢帝國的疆界大大擴張，西南邊境西抵沫水（大渡河）、若水（雅礱江），南達牂牁（貴州黃平）。司馬相如還修築靈山道並在孫水（四川安寧河）修建橋梁，打通了邛都、莋都的交通線。漢政府設十縣，派遣一位都尉負責管理新開拓的土地，行政上屬於蜀郡管轄。
然而，西南諸夷之所以內附漢帝國，主要是見錢眼開，且自認為地形險峻，帝國的勢力根本無法擴張到他們的地盤。不過，他們很快發現自己錯了。漢帝國動用巴、蜀、廣漢、犍為四郡的民力，大力開拓西南交通，西南諸部落大為恐慌，紛起叛變。
漢武帝以武力鎮壓西南夷的叛變，然而收效甚微。西南地勢多崇山峻嶺，易守而難攻，漢軍長距離行軍作戰，困難重重。到元朔三年（前126），漢匈戰爭進入高潮，朝廷已無財力在西南大規模開拓。皇帝下令停止對西南夷的經營，傾盡國家之力，全力迎戰勁敵匈奴。
直到張騫從西域返回後，才又一次刺激了武帝開拓西南的念頭。
原來張騫初通西域時，曾經遊曆大夏國的首都藍布城（今阿富汗的瓦齊拉巴德）。他意外地發現城裏竟然出售邛地產的竹杖與蜀地產的布料。邛與蜀都位於漢帝國的西南，生產的商品怎麼會出現在萬裏之外的大夏國呢？
細節決定成敗。張騫與唐蒙一樣非常細心，不放過微小的細節。由於漢匈戰爭爆發，交通斷絕，這些商品不可能通過河西走廊、經塔裏木盆地進入中亞的大夏國。那麼隻有一種可能性，在漢帝國的西南地區，一定還有另一條路可以抵達月氏、大夏。
向商人仔細盤問後，張騫弄明白，這些來自邛、蜀的商品，乃是從大夏國東南的身毒國（即印度）轉送過來的。張騫判斷，身毒國一定與漢帝國的西南相距不遠。這意味著，從中國的西南，可以打通一條南方通道，經身毒國直抵西域諸國。
當時河西走廊還控製在匈奴人手中，漢武帝認可張騫的判斷，決心打通一條西南國際交通線，直抵西域。
張騫負責打通西南交通線。元狩元年（前122），他派出四路使團，分道出發，尋找通向身毒的道路。不料，四路使團最後都碰了一鼻子灰回來。原因是他們都遭遇到沿途諸夷部落的阻撓、襲擊與搶劫，死了不少人，也損失了不少物品。
四路使團在西南的探索均告失敗，可並非一無所獲。
返回國內後，他們向皇帝彙報沿途的情報，最重要的信息有兩條：其一，滇國是西南夷中比較大的一個國家，應該讓滇國歸附帝國，加強帝國對西南的控製；其二，昆明附近有一個大湖，名為滇池，這一帶多劫匪，襲殺了不少帝國使團成員。
按照當時國際慣例，兩國交兵不殺來使。西南蠻夷根本不理會這套，殺人越貨。漢武帝心高氣傲，吃不得虧，一定得報複。由於殺人越貨的蠻夷出沒於昆明滇池，漢武帝在長安西南開鑿一個二十平方公裏的人工湖，命名為昆明池，用以訓練水軍。
元鼎六年（前111），西南諸夷再度爆發大規模的叛亂。
最先叛亂的是且蘭國（今貴州都勻），且蘭王殺死漢使，率兵襲擊犍為郡，殺死犍為太守。邛都、莋都紛起響應，加入叛亂的行列。
漢武帝緊急下令，調八名校尉率軍鎮壓西南的叛亂。然而西南地區地形太複雜，八校尉與西南諸夷陷入苦戰，無法取勝，雙方陷入僵持狀態。
朝廷起用中郎將郭昌，他是一名非常優秀的將領，曾經多次追隨衛青出征匈奴。郭昌作戰以勇猛著稱，他采取各個擊破的戰略，先解決且蘭國的叛變。且蘭國的軍隊武器低劣，焉是漢軍的對手，很快便被擊破。郭昌進駐且蘭都城，斬首數萬，國王在逃跑途中被殺，且蘭的叛亂完全平定。
然後，郭昌揮師西向，擊破邛都、莋都，殺死兩位國王。漢軍進攻勢如破竹，西南諸夷大為恐慌，冉等夷國紛紛表示歸附，請求漢帝國派官吏管理。
武帝劉徹詔令在西南設立五郡：牂牁郡（管轄區為且蘭國，位貴州都勻）、越嶲郡（管轄原邛都國，四川西昌一帶）、汶山郡（管轄原冉國，位四川茂汶）、沈黎郡（管轄原莋都國，位四川漢源）、武都郡（管轄白馬氐部落，武都在今甘肅成縣）。
這次出兵西南，一舉將叛亂之夷國置於郡政府的管轄之下，朝廷對西南的控製力更強了。
平定諸夷叛亂後，漢武帝遣使出使滇國，要求滇王歸附漢帝國。滇王仗著自己有數萬軍隊，而且與鄰國勞浸、靡莫等屬於同族同姓，以為漢軍無法深入此地，傲然拒絕漢使的要求。勞浸與靡莫曾多次出兵偷襲漢使團，掠奪使團的財物，與滇國一樣，拒絕歸附漢帝國。
元封二年（前109），漢武帝決心武力征服滇國、勞浸與靡莫。
巴蜀兩郡的大軍深入南方，由在西南戰場立下卓越功勳的將軍郭昌任總司令，中郎將衛廣任副司令。勞浸與靡莫兩國位於滇國的北部，首當其衝。漢軍勢如破竹，輕鬆擊破勞浸與靡莫，進入滇國境內。滇王大驚失色，自思不是漢軍的對手，決定舉國投降，歸附漢朝。
劉徹下詔，在滇國、勞浸、靡莫這一地區設益州郡。