這是米開朗琪羅在藝術方麵最後的失望。年齡這麼大了，他怎麼還能幻想自己能製造出永垂千古的偉大作品呢？如果他能自己做主，他想要把它們都毀滅。我們從他最後的一件雕塑，即佛羅倫薩大教堂的《基督下十字架》中，已明顯看出他對藝術的冷漠的態度。他之所以還繼續雕塑，已經不是出於對藝術的信仰了，而是出於對基督的信仰，因為基督的精神在強迫著他不得不從事創造。奇怪的是，在他生命的最後階段，竟打算要毀掉他已經完成的作品。如果不是他的仆人安東尼奧請求將這些作品賜給他的話，恐怕米開朗琪羅的所有作品都將付之一炬。
以此我們可以看出，垂暮之年的米開朗琪羅已經對自己的作品漠不關心到如此地步。
自從維多利亞死後，再也沒有任何的熱情來照亮米開朗琪羅的生命了。愛情已離他而去：“我已將靈魂的翅膀折斷，愛情沒有在我心中留下任何痕跡，衰老將是我承受的最大苦難。”
他的兄弟和他最好的朋友也相繼離他而去。盧伊吉·德爾·裏喬死於1546年，皮翁博死於1547年，他的兄弟喬凡·西莫內死於1548年。他和他最小的兄弟西吉斯蒙多一向沒有什麼來往，但他也於1555年去世了。
米開朗琪羅把對家庭的愛全都放在成為孤兒的侄子們身上。他們是博納羅托的孩子，一男一女，男的叫利奧那多，女的叫切卡。米開朗琪羅把切卡送入修道院，供給她衣食及一切費用，還不時去看望她。在她出嫁的時候，還給了她一部分財產作為嫁妝。利奧那多在他父親去世時隻有9歲，米開朗琪羅就親自關心起利奧那多的教育問題。從他寫給利奧那多的信中，我們可以看出，米開朗琪羅的確是做到了一個父親應該承擔的責任，雖然常有發怒的時候，但更多是濃濃的愛。利奧那多常常挑戰他伯父的耐性，但米開朗琪羅似乎真沒有那麼好的耐性。每次米開朗琪羅看到這個年輕人糟糕的筆跡，就頓時暴跳如雷。他認為這是對他的不敬：
“每次收到你的來信都會讓我惱怒萬分。你是從哪裏學的這麼糟糕的書法！對人一點兒都不尊重。我相信，即使讓你給世界的一頭驢寫信，你都會比這個寫得認真一些……我把你最近的來信丟到火爐了，因為我實在看不懂你的字跡，我也不能給你任何回信。我再說一遍，每次我接到你的信，總是在沒有開讀之前就已經發怒了。從今以後，你不要再寫信給我了。如果有什麼事要跟我說，就去找一個會寫字的人幫你寫吧。我每天都要去思考很多事，根本沒有精力來猜測你那塗鴉般的字跡到底說了些什麼。”
米開朗琪羅本來就生性多疑，又加上他和兄弟們之間的糾葛，使得他更多心。他覺得侄兒對他的阿諛奉承是出於某些目的的，因為他的侄兒將會是他的遺產繼承人。米開朗琪羅曾坦誠地和他說過這個問題。有一次，米開朗琪羅病危，他知道利奧那多在羅馬做了幾件沒有麵子的事情，憤怒極了，寫信給他：
“利奧那多！在我病危的時候，你沒有關心我的生命，竟跑到弗朗切斯科先生那裏去探聽我留下些什麼遺產，真是讓我痛心。你在佛羅倫薩花我的錢還不夠嗎？你的父親曾把我從佛羅倫薩家裏趕出來，你不能跟他一樣不懂得知恩圖報。我已做好了一份遺囑，那遺囑上沒有你的名字。去吧，不要再到我麵前來，也永遠不要給我寫信！”
利奧那多並沒有因為他的憤怒而有所觸動。因為每次發怒之後，米開朗琪羅往往還會寄給他飽含溫柔的信件和禮物。1年之後，米開朗琪羅曾答應贈予他三千金幣，他立刻趕回羅馬。米開朗琪羅看到他這麼急切想得到這筆錢，憤怒極了，寫信給他：
“你聽到我要給你錢，就那麼急匆匆地到羅馬來。如果我現在正處在憂患中，沒有麵包，沒有錢財，你會不會也同樣著急地趕到？你跟我說你趕來是出於你的責任，是要來照顧我。如果你真的愛我，你將寫信給我說：‘親愛的叔父，你已經給了我那麼多錢，這3000金幣你留著自己用吧，你的生命對我來說比財產更珍貴……’但40年來，我照顧著你們的生活，卻沒有從你們那裏聽到一句好話……去年，我多次責備你，為了平息我的憤怒，你寄了一小桶特雷比亞諾酒給我。啊！這已經使你夠破費的了。”
語氣中飽含強烈的諷刺意味。
利奧那多的婚姻問題又是讓叔侄二人操透了心的一件大事。利奧那多覬覦著米開朗琪羅的遺產，所以表現得十分溫順，願意接受叔父的一切安排，讓米開朗琪羅去挑選、評議結婚的對象，自己安心接受。米開朗琪羅對此事十分上心，仿佛是他自己要結婚一樣。他把婚姻看作一件非常嚴肅的事情，他認為在婚姻中，有多少財產不重要，愛情也是無關緊要的條件，最重要的是健康與清白。他對利奧那多提出苛刻的要求：
“你要牢記，結婚是一件大事，必須要十分慎重。最好你和你未來的妻子相差10歲。而且你要注意，你選擇的女子不僅僅要溫順，更要健康。別人和我談起過好幾個，有的我覺得還挺合意，有的不滿意。等你考慮之後，寫信告訴我你比較中意哪個，我再發表我的意見。你有選擇結婚對象的自由，但前提是她必須要出身高貴，且家教很好。而且為了以後你們能和諧相處，她最好沒有很多的嫁妝，這樣可以避免你們日後發生糾紛。我聽一位佛羅倫薩人說，有人和你提起吉諾裏家的女孩兒，你也很中意。我希望你選擇一個真正中意你這個人的女子，而不是隻中意你的財產。你唯一需要考慮的是，她的身體和精神是否健康、她的血統和品性如何，此外，你還需要知道她的父母是什麼樣的人，這也是至關重要的。一定要找一個肯洗碗、會持家的女人。你不必太看重她的美貌，你並不是佛羅倫薩最美的男子，所以對美貌也不必有什麼要求，隻要她不是殘廢或醜得嚇人就好……”