當時的靈丹妙藥，就是尋求方士，方士就是煉道的道士。道學是春秋戰國時期的一種哲學流派，代表人物有老子、莊周，他們主張無為複古，對人們的苦悶起安慰的作用，和儒家的積極入世的思想互為補充。
唐太宗對道教的清虛、無為采用擇善而從的態度。
貞觀元年，他對下屬們說：“神仙傳說本來就是虛無縹緲的，秦始皇要想長生，受方士的欺騙，派童男童女數千人隨徐福求不死藥，方士為了逃避秦的暴政，去了就沒有回來，秦始皇還在海邊等待，回到沙丘而死。漢武帝求仙，將女兒嫁給道術者，因無效驗，把道術者殺了。由此觀之，神仙不是可以求的。”
太宗年輕時雖然允許道教的存在，並加以利用，但是對神仙方士是不相信的。但是由於心理健康的下降，太宗在無可奈何中又想起了神仙方士。
貞觀二十年（公元646年）年底，太宗開始尋找方士，希望他們的丹藥能收到奇效，就在這時開始服用“太上老君”八卦爐中煉出的“仙丹”。
貞觀二十一年（公元647年）正月，高士廉去世，因高士廉是長孫皇後的舅父，又是開國元勳，太宗決定親自吊喪，到了路上，長孫無忌擋住，說服了丹藥不能進病、孝二家。隻有所謂“神仙”道士才有這樣的忌諱。
盡管太宗服了道士的丹藥，病情卻不見好轉，不但不好轉，由於礦物慢性中毒，病情加重。國內的方士不行，就尋找外國的方士。
貞觀二十二年（公元648年），太宗派王玄策為唐使、蔣師仁為副使，出使天竺。
當時天竺分為東、西、南、北，中五大區，崇尚佛教。貞觀二十二年，天竺國王師屍羅逸多去世，國內大亂，大臣阿羅那順自立為主。王玄策、蔣師仁剛進入天竺邊境，遭到天竺兵襲擊，隨從全部戰死。王玄策、蔣師仁逃到吐蕃。吐蕃派兵千人，泥婆羅派兵7000人出兵天竺，激戰3月，殺死天竺兵3000人，天竺兵大半溺江而死。阿羅那順逃往東天竺，整兵再戰，中了蔣師仁的埋伏，被活捉了。天竺兵多半投降，阿羅那順的妻子手下尚有數萬人，又被蔣仁師打敗而活捉，遠近城邑，望風投降，共得580處，東天竺國也送牛馬3萬頭犒師。王玄策、蔣師仁退軍，將阿羅那順等押送長安。太宗封王玄策為朝散大夫，赦阿羅那順死罪。
阿羅那順手下有一隨從，龐眉皓首，鶴發童顏，太宗問他的名字，他說自己名叫邏邇婆婆寐，已經兩百多歲了。太宗因被疾病所困，服本國方士丹藥無效，好像看到一線希望，問他究竟用什麼法術能夠使自己長壽。此人見有機可乘，編造謊言說：“我一向信奉道教，得教主老子真傳，煉丹服藥，所以長生。”道教從未傳入天竺，此人是借太宗尊老子為皇祖，所以編此謊言，太宗卻信以為真，給以很高的禮遇，命令各州縣采奇藥異石煉丹給自己服用。經過近一年的燒煉，終於煉成，太宗服下，中毒暴亡。
太宗初年，他一再嗤笑秦始皇求神仙，追求長生的荒唐。他說：“神仙傳說本來就是虛無縹緲的事，空有其名，秦始皇存非分之想，所以被方士所欺騙。”
貞觀五年（公元631年），他認為迷信是荒誕不經的事，不能愛好。
貞觀十一（公元637年）年下詔說：“生是天下的大德，壽命的長短是有規律的，人生七尺之形，壽以百年為恨，含靈稟氣，莫不同焉，得之於自然，不可分外企求，即使有回天轉日之力，用盡神之智，生必有終，皆不能免。”
而晚年他卻不能逃脫企求長生的怪圈。如果他心理狀態好一些，多修身養性，不聽信道士的誑言，不至於暴病早逝。
貞觀二十三年（公元649年）五月，一代明君李世民帶著不世之功和深深的遺憾撒手西歸，享年52歲，在位23年。
雖然太宗的統治以低調告終，但貞觀之治是唐代的第一個鼎盛時期，而且在某些方麵在整個中國曆史上是無與倫比的。他留給他的繼承者一筆龐大的遺產：合理和高效能的行政機構，繁榮的經濟及廣大的國土。雖然高麗的失敗給他留下了陰影，但在一定程度上全國出現了自漢朝全盛時期以來所沒有的興旺景象，開創了一個充滿自信的、安定的和繁榮的局麵。