這種親密接觸持續了大概10分鍾左右，車隊繼續前行。一路上肯尼迪都無法抑製自己的喜悅，頻頻從敞篷車上站起來向兩邊的人揮手致意。
按照計劃，肯尼迪的車隊將通過市中心駛往交易市場。去交易市場要經過埃爾蒙街的高架橋，當車隊行駛到埃爾蒙街的時候，時間已經是中午12時28分。車隊即將接近高架橋時，車上所有人都鬆了一口氣:目的地就在不遠處，總算是安全到達了。然而，這顆心放得太早了，真正的危險就潛伏在大家都認為可以放鬆的時候。
12時30分，一聲槍響打破了整個祥和歡快的氣氛。當護衛警察聽到這聲槍響後，一個可怕的概念出現在腦海裏--“刺客”。那顆子彈飛速而來，直接進入了肯尼迪的脖子。坐在肯尼迪一旁的傑奎琳，親眼看著自己的丈夫在第一聲槍響後用手捂住了自己脖子，然後是第二槍、第三槍，肯尼迪頓時癱倒在傑奎琳的腳下。傑奎琳被這突如其來的變故嚇呆了。
當肯尼迪的私人保鏢作出反應狂奔向總統轎車的時候，一切為時已晚。那些簞食壺漿以迎總統的人們更是茫然失措，不知發生了什麼事情。保鏢們立刻守住了總統轎車，持槍警備，向四周張望試圖找到開槍者。然而，他們麵對的是十分職業的殺手，等他們反應過來的時候刺客早沒了影蹤。
這起刺殺事件發生的是如此突然，但是卻有一個名叫亞伯拉罕·紮普魯德的攝影師用攝影機拍下了案發過程。這位攝影師當時就在埃爾蒙街上，他準備拍下肯尼迪經過高架橋的全過程留個紀念，卻沒想到把刺殺過程拍了下來，從而為曆史留下了一份珍貴的影像資料。
在場的所有護衛都十分緊張，生怕再有暗槍飛來。駕駛肯尼迪座車的司機當機立斷，猛加油門向最近的醫院--帕蘭克德紀念醫院駛去。
在帕蘭克德紀念醫院，為肯尼迪進行緊急救助的是副主治醫師馬爾科梅·佩裏，他是在12時33分的時候接到了有個重傷員需要手術的通知，但他當時並不知道這位重傷員是誰，直到他趕到了手術室，才看到了躺在病床上滿身鮮紅的肯尼迪總統。除了肯尼迪外，在這次刺殺中中彈的還有與肯尼迪同車的康納利州長，他的夫人早已哭得上氣不接下氣。相比起康納利夫人的表現，第一夫人傑奎琳顯得異常鎮靜，她始終保持沉默。