公元42 年，馬援又得到任務，去平定發生在廣西以及越南北部的交趾叛亂，這仗對馬援來說更難打，因為馬援之前最擅長的是騎兵作戰，可廣西地形險要，氣候濕熱，騎兵根本施展不開。沒想到這次馬援又有了新辦法：直接率軍隊從廣西北部灣出發，在越南北部登陸，一舉攻克叛軍老窩，很快平定了叛亂。也因為這場勝利，馬援在當地也多了一個綽號—— 木頭公。直到今天，還是越南老百姓敬奉的神明。
勝利後沒一個月，匈奴和烏桓又相繼進犯邊疆，馬援回到洛陽，還沒歇口氣，就立刻率軍奔了北方，接連在雁門、上古、漁陽等地打敗敵人，打到最後，敵人一見有“馬”字的戰旗，嚇得立刻倉皇逃竄。此戰勝利後，劉秀特意造了一座華麗的兵車，讓馬援坐在裏麵凱旋，接受洛陽老百姓的夾道歡迎。
從東漢建國後，最難的仗、最遠的仗、最艱苦的仗，能打的馬援都打了，當別的功臣大多安享太平，回家過好日子的時候，馬援一直在衣不解甲，浴血奮戰。東漢的和平，就是他和萬千將士，用流血犧牲換來的。
一直到他人生的最後一戰—— 公元48 年的湖南五溪之戰。
這之前的馬援，因為天下已經太平，在家休息了好多年。正好這時候，湖南五溪又爆發叛亂，並打敗了東漢官軍。馬援知道後，主動找到劉秀，請求帶兵平叛。
當時的馬援，已經六十二歲高齡，頭發全白了。劉秀看了後不忍心，說老將軍歲數大了，該享清福了。馬援卻二話不說，當著劉秀的麵，在宮門外騎馬跑了一圈，其英姿颯爽，連劉秀也止不住喝彩。
接著馬援勒住韁繩，一字一句，說出了一段名垂青史的豪言：“軍人的職責，就是保家衛國，如果不幸戰死，隻要用皮革包裹著屍身回來安葬就可以了，怎麼能在國家危難的時候，貪圖安逸的生活呢？”
成語“馬革裹屍”，就是這麼來的。
劉秀被感動了，他任命馬援率軍，南下平定叛亂。
馬援南下後，再次捷報頻傳，但劉秀不知道，這時的馬援，身體已經極度衰弱。到了前線後就染上重病。公元49 年3 月，馬援率軍包圍了叛軍老窩壺頭山，就在馬上要取得全勝的時候，他再也支持不住，身體像燃盡的火把一樣熄滅下去，在前線溘然長逝了。
他用生命兌現了對劉秀的諾言。
但馬援至死沒有想到的是，他征戰一生，為國捐軀的結局，卻讓他在死後陷入了一場風波中。
馬援治軍嚴格，為官清正，也因此得罪了不少人，其中就有他這次出征的副將耿舒，以及劉秀的女婿梁鬆。
馬援死後，這些人就造謠誣告，說馬援貪汙腐敗，恰巧馬援病重的時候，在湖南當地買了一車藥材，他們就誣陷說，馬援的這一車東西不是藥材，而是搜刮的金銀珠寶。
劉秀信以為真，一下子就生氣了，馬援病重的時候，他就下令撤掉馬援的爵位，馬援死後，遺體運回洛陽，劉秀竟禁止馬援屍首下葬，還把馬援的親眷全抓起來治罪。
但馬援的夫人，卻是個堅強的女人，她相信丈夫的清白，先後六次上奏喊冤，還有一個叫朱子勃的小官，同情馬援的遭遇，也上奏揭發真相。劉秀後來也明白自己弄錯了，但誣陷馬援的，又是自己的女婿，因此怎麼也不肯認錯，隻是下令安葬馬援，這場冤案就這麼糊弄過去了。
馬援蒙冤後，家裏的處境是很慘的，他為官清廉，家中本來就窮，又遭到這麼大的變故，安葬後沒多久，馬夫人就一病不起。最慘的是馬援的女兒（姓名已失傳），本來已經和人訂了親，夫家聽說馬家出事，二話不說就退婚了。
但馬援的這個女兒，也是個了不起的女孩，在父親含冤而死，母親重病的情況下，她挑起家裏的重擔，把家中事務料理得井井有條。
皇後陰麗華知道後，對她大為欣賞，就主動來馬家提親，把她許配給自己的兒子劉莊。幾年以後劉秀過世，劉莊登基稱帝，馬姑娘也因此成了皇後。馬援的家族，也就重新顯貴起來了。
漢明帝登基以後，把當年陷害馬援的梁鬆下獄論罪，但因為馬援的案件，牽涉到父親劉秀的聲譽，因此沒有被平反，甚至列雲台二十八將的時候，也沒把馬援列進去。一直到馬援過世二十九年後，即公元78 年，漢明帝的兒子漢章帝，追封馬援為“信都侯”，這件東漢初期最大的冤案，才得以徹底昭雪。
小貼士
和陰麗華一樣，馬援的女兒馬皇後，也是東漢曆史上以賢德著稱的皇後。雖然她從未給漢明帝生育子女，但是對漢明帝的其他兒女，她向來視如己出，悉心撫育教導。她成為皇後後，有人曾拍她馬屁，要求給她的親屬封官，結果她正色回答說：“你看曆史上那些外戚大族們，風光的時候，家門前熱鬧的就和集市一樣，一旦失勢了，馬上就門庭冷落，爭這些有啥用呢？”成語“門庭若市”就是由此而來的。