在軍事上，武帝在位時的征伐活動主要有三次，其一是元封三年（前108)命從票侯趙破奴、漢使王恢率屬國騎兵及郡兵數萬攻姑師（即車師）、樓蘭（即鄯善）。姑師與樓蘭為西出陽關、玉門關進入西域的兩個必經之地，由於兩國臣服匈奴，經常阻擋劫掠漢使西行，又給匈奴通風報信。為了打開局麵，元封三年，武帝派趙破奴、王恢攻破姑師，俘虜樓蘭王，於是“漢列亭障至玉門”。
其二是李廣利伐大宛。這是一次大規模的砸離軍艦費爾幹納盆地的大宛以出“善馬”著名，這種善馬就是古今聞名的汗血馬。張騫及往來西域的漢使均言大宛出善馬，在貳師城，漢武帝一心想得到大宛善馬，於是派壯士車令等攜千金及金馬遠赴貳師城求取善馬。但是，大宛自恃兩國相距遙遠，使者西行死者過半而大軍難以到達，拒不給汗血馬，反而殺漢使、劫財物。武雜於太初元年(前104)任李廣利為威師將軍，發屬國六千騎越蔥嶺攻大宛，這次摘因麵乏食行至鬱城而罷。三年後，武帝又命李廣利從敦煌出發再次伐大宛，這次行動是由騎兵及“惡少年”組成的軍隊6萬人，戰馬3萬匹，牛10萬頭，驢、路輪萬頭以運輸糧草武器。後又“發戍甲卒酒泉、張掖北，置居延、休屠以衛酒泉。而發天下七科適，及載備給蘭’轉車人徒相連屬至敦煌”。如此規模，致“天下麵”。西域小國大都“莫不迎，出食給軍”。攻下輪台後一路平安至大宛，主力攻大宛之都赤穀城（今吉爾吉斯斯坦伊什提克），決其水源，圍城40日破外城，大宛王毋寡被部下所殺，相約“漢無攻我，我盡出善馬，恣所取，而給漢軍食”。貳師將軍遂應約，立對漢友好的昧蔡為大宛王，並“與盟而罷兵”。與此同時，又分兵由上官桀攻鬱成，破城並追鬱成王至康居，捉而殺之。漢軍取汗血馬3000餘匹凱旋而歸。此次規模空前的征伐影響巨大，不僅使大宛臣服並獲得汗血寶馬，而且，使漢王朝聲威達於西域，“西域震懼，多遣使來貢獻”，“諸所過小國聞宛破，皆使其弟子從入貢獻，見天子，因為質也”，由此，長久以來匈奴在西域的影響和勢力大大下降。
其三是再次伐樓蘭與車師。天漢二年（前99)，武帝以匈奴降者介和王開陵侯，率樓蘭國兵伐車師，匈奴派右賢王率兵數萬相救，漢軍不利而還。兩年後，武帝又命重合侯馬通率4萬騎兵攻匈奴，又令開陵侯率樓蘭、尉犁、危須等六國兵分頭圍攻車師，“車師王降服，臣屬漢”。征和元年（前92)，樓蘭王死，國人欲立質子在漢者為王，漢未允而立新王，複又質子於漢，亦質子於匈奴。不久新王死，匈奴先得消息而立其質子安歸為王。樓蘭地當入西域之要衝，樓蘭王安歸受匈奴控製，“數遮殺漢使”。樓蘭王安歸之弟尉屠耆降漢具言其詳。於是，大將軍霍光於元鳳四年（前77)令傅介子帶勇士以賞賜西域各國為名，至樓蘭刺殺樓蘭王安歸，立其弟尉屠耆為王，改其國名為鄯善，鄯善歸漢。
武帝時期在西域的三次征伐活動，不僅均取得勝利，進一步削弱了匈奴在西域的勢力，而且，漢王朝之富足強大與文教昌明亦為西域各國所認知，故長期受匈奴控製而積澱形成的畏懼依賴心理隨之消除。於是，“外國使更來更去”，漢與西域之聯係終於建立起來。其時，武帝在西北整個戰場對匈奴的反擊亦均告成功，匈奴勢力由此盛極而衰，史稱“匈奴遠遁，而幕南無王庭”。
宣帝在位時期是西漢經營西域的收獲期，匈奴勢力最後退出西域，西域都護的設立標誌著西漢對西域有效管轄的確立。這一過程主要是通過四次軍事行動而完成的。第一次是漢與烏孫聯合反擊匈奴。武帝時曾先後將細君公主、解憂公主嫁給烏孫王，建立了通婚關係。昭帝時，匈奴發騎兵駐車師種田，與車師“共侵烏孫”，欲隔絕烏孫與漢聯係，解憂公主上書求救。宣帝即位後，烏孫王與公主遣使上書願發5萬兵與漢軍聯合擊匈奴，本始二年（前72)，宣帝發騎兵15萬，由五將軍分道並出，烏孫亦發兵5萬兵，漢校尉常惠使持節護送烏孫兵東進，與漢軍形成夾擊之勢，烏孫兵大獲全勝，攻至匈奴右穀蠡王庭，獲單於父、嫂、居次、名王、犁汙都尉、千長、騎將以下4萬級，馬、牛、驢、駱舵5萬頭，羊60餘萬頭。“於是遂匈奴衰耗”⑴。
第二次是伐車師。車師地居河西絲路北道之咽喉，車師國自趙破奴征伐後，對漢時服時叛。昭帝時匈奴派4000騎兵開田種糧，宣帝即位第二年（前72)，任禦史大夫田廣明為祁連將軍，後將軍趙充國為蒲類將軍，雲中太守田順為武牙將軍，度遼將軍範明友，前將軍韓增“五將將兵擊匈奴”，匈奴逃遁，車師歸漢。不久，烏貴為車師王“與匈奴結婚姻，教匈奴遮漢道通烏孫”。地節二年（前68)秋，宣帝派遣侍郎鄭吉、校尉司馬熹率城郭諸國並萬人及屯田兵1500人伐車師，破其都交河城。第二年再攻石城’車師王逃往匈奴求救未果而還，欲與漢修好，主動攻破小蒲類、金附兩個附屬匈奴的小國，以取信於漢。此後，漢與匈奴數相爭奪車師屯田。後宣帝又命長羅侯常惠率張掖、酒泉騎兵至車師以北千餘裏，娜逃離，車師複歸西漢。
第三次是攻龜茲。李廣利伐大宛時，扡彌國太子賴丹入漢為質子，被任命為校尉赴輪台屯田，不久被龜茲所殺。至宣帝時，長羅侯常惠出使烏孫而還，他親率吏士500人，發龜茲以西諸國兵2萬人，龜茲以東諸國兵2萬人，烏孫兵7000人，三麵合擊討伐龜茲，龜茲王將出謀殺死賴丹的部下交常惠處死。其時，烏孫王妻解憂公主的女兒從長安學鼓琴歸來路過龜茲，龜茲王遂與之聯姻。後經漢室認可為外孫，並於元康元年（前65)夫妻雙雙入長安朝賀，被授予印綬，賞賜甚厚。龜茲王由此亦學習漢製禮儀並推行之。
第四次是擊莎車。宣帝時，烏孫王妻解憂公主次子萬年，深受莎車王喜歡，莎車王無嗣而死，其時萬年在漢，莎車國人欲交好漢與烏孫，上書請萬年為王，得到漢室同意，遂遣使送萬年就任莎車王。元康元年（前65)，萬年被老莎車王弟呼屠徵殺害，並殺漢使，自立為王，聯合周邊國家叛漢，欲與匈奴相勾連。於是，護送大宛諸國使者歸國的衛侯馮奉世即召集諸國15000兵馬擊殺呼屠徵，另立新主，莎車歸漢；“諸國悉平，威震西域”經過武帝伐匈奴，通西域和宣帝擴大、鞏固開拓成果，匈奴勢力基本退出了西域地區。複經宣帝對匈奴勢力的清除和對西域的進一步拓展，西域已完全在西漢政府的統轄之下，史稱“宣、元後，單於稱藩臣，西域服從”。絲綢之路由此通暢。