英國殖民者不肯放棄罪惡的鴉片貿易，而且蓄謀要用武力侵略中國。林則徐在廣東一邊禁煙，一邊積極備戰，修建炮台，拉攔江木排鐵鏈，相信“民心可用”，招募五千多漁民編成水勇，屢敗英軍的挑釁。在1839年下半年，取得九龍之役、川鼻官湧之役等反擊戰的勝利。道光帝盲目驕傲，下旨停止英國貿易。於道光十九年十二月初一日(1840年一月)，清廷授林則徐任兩廣總督。鴉片戰爭爆發後，定海失陷，琦善到廣州，與林則徐反其道而行之。在英侵略者威脅利誘下，擅自簽定割讓香港，賠償煙價六百萬元的《穿鼻草約》。但他卻把這一切都歸罪於林則徐。林則徐抗英有功，卻遭投降派誣陷，被道光帝革職，“從重發往伊犁，效力贖罪。”他忍辱負重，道光二十一年(1841年)七月踏上戌途。在赴戌途中，仍憂國憂民，並不為個人的坎坷而唏噓，當與妻子在古城西安告別時，在滿腔憤怒下寫了“苟利國家生死以，豈因禍福避趨之”的激勵詩句。這是他愛國情感的抒發，也是他性情人格的寫照。
道光二十一年十一月初九日到新疆。林則徐不顧年高體衰，從伊犁到新疆各地“西域遍行三萬裏”，實地勘察了南疆八個城，加深了對西北邊防重要性的認識。林則徐所譯資料中發現沙俄對中國的威脅，促成了他抗英防俄的國防思想，成為近代“防塞論”的先驅。於是他明確向伊犁將軍布彥泰提出“屯田耕戰”，有備無患。他還領導群眾興修水利，推廣坎兒井和紡車，人們為紀念他的業績，稱為“林公井”“林公車”。林則徐根據自己多年在新疆的考察，結合當時沙俄脅迫清廷開放伊犁，指出沙俄威脅的嚴重性，臨終時尚告誡“終為中國患者，其俄羅斯乎!”可見林則徐的遠見卓識。