在裏斯本他常到貴族女兒們住的修道院做禮拜，憑著自己的英俊瀟灑，風流倜儻，終於獲得了一位大家小姐的垂青，沒多久就使這位小姐就嫁給了他。之後，憑著這一婚姻哥倫布終於終於得以同王室接近。1478年，他第一次向裘安王子提出了自己航海計劃，由於海派計劃被別人竊取而他刻意隱瞞了其中的關鍵、可行的部分，而且對航海的費用要價非常高：除了一年用的糧食、三艘船、船員外，他還要求封他為騎士，並且擔任新發現地方的總督和分得該地一切財富的1/10。哥倫布平時就喜歡誇誇其談，所以這次他基本上沒有取得任何的信任。
後來，裘安王子當上國王，也許是對航海還是感興趣，他曾召開學者評價會來審查哥倫布的計劃，但最後還是被否決了。
在葡萄牙居住三年後，哥倫布的妻子不幸死去，躊躇滿誌的哥倫布帶著獨生子離開葡萄牙來到了建立不久的西班牙王國。據說由於害怕哥倫布的計劃被別國采納搶先到達印度，裘安二世曾下令召回哥倫布，但被哥倫布拒絕了。
哥倫布到西班牙後立刻開始了活動，希望西班牙國王菲迪南德和皇後伊莎貝拉能夠在航海上給予自己支持，1486年5月，國王和皇後終於召見了他。哥倫布的忠厚、自信及豐富的地理知識，都給國王和皇後留下了很好的印象。而此時的西班牙又很想在開辟東印度群島航路的競爭中擊敗葡萄牙，所以對哥倫布的計劃非常感興趣，隨即一個由海員和學者組成的委員會對哥倫布的計劃進行研究。
辭別國王和王後的哥倫布滿懷信心地等待著好消息，然而遺憾的是委員會辦事拖拉，到1488年還未作出任何決定，等得不耐煩的哥倫布又回到了葡萄牙，試圖從新任國王約翰那裏得到支持。可是，當時葡萄牙航海家巴托洛門?迪亞斯繞過非洲南端的好望角後勝利歸來。這樣的結果使約翰認為東行到達亞洲的航路已通，也對哥倫布的計劃表示沒有興趣。
隨後哥倫布又輾轉英國和法國，向當時的國王提出了自己的建議，但最終都失敗了。毫無辦法的他，隻好等待西班牙的那個委員會的決定了。
然而等待他的依然是失敗的挫折。1490年，哥倫布的計劃終於再次被西班牙皇家顧問們否決了，理由是太不切實際。
然而，就在哥倫布機會失望到幾點到時候，有一個人仍然對此抱有信心，那即是葡萄牙的皇後。於是在1491年，一個新任命的委員會成立了。哥倫布在與西班牙國王的朝廷，安達盧西亞的富商和船主們有密切交往的大教堂主教的四處奔走張羅引見下，和當時的高級官員、銀行家、船主們密切聯係，終於通過了哥倫布的東印度群島探險計劃。
多年的冷遇非但沒使他妄自菲薄，相反竟使他自信到了狂妄的程度。在得知計劃馬上就會實現後，他提出在試航成功後任命他為海洋將軍和新領地的總督，親且要把將來全部殖民地收入的10％歸他所有。這一要求遭到國王和皇後的斷然拒絕。幸虧一個替皇後管理個人財務的寵臣向皇後說明這次探險的代價比獲得的利益來說是微不足道的。
1492年，同意哥倫布所提各項條件的正式文件終於簽訂了。經過8年的挫折，哥倫布的計劃終於被采納了，他的航海夢就要成為現實了。
坎坷的"航程"
有了國王的支持，哥倫布的計劃終於要付諸實施了。哥倫布一生組織了四次遠航，在這四次航行中他發現了南美大陸和中美地峽；大安的列斯群島的古巴、海地、牙買加和波多黎各；巴哈馬群島和小安的列斯群島的大部分島嶼，同時他還發現了特立尼達島和加勒比海一係列較小的島嶼。
得到允諾的哥倫布開始為航海做全方位的準備，這其中最困難的工作是招募水手，最後的航行隊伍簡直可以說是七拚八湊而成。隊員中有相當一部分是哥倫布的朋友、傭人，也有一些對航海感到好奇的官員們。還有相當一部分是以這次航行為條件特赦的犯人。最後的隊伍由88人組成。奇怪的是，哥倫布還特地請了一名懂阿拉伯語的語言學家。這是因為在那時人們認為所有語言的母語是阿拉伯語，所以這位語言學家是打算在會見中國大汗時充當翻譯的，現在看來不免有些荒唐可笑。
8月初，出海的一切事宜都準備就緒。一支將在大洋上航行的最赫赫有名的船隊停泊在了西班牙西南的一個小海港帕洛斯港中。它包括哥倫布的旗艦聖瑪麗亞號和兩艘輕快帆船"平塔號"和"尼娜號"。三艘船大小各不相同，在船上裝有大炮，與當地土著居民做交易的物品以及6個月糧食和其他食品。旗艦"聖瑪利亞號"，重130噸，長約35米，甲板長18米，有3根桅杆，並備有角帆，由哥倫布任船長。第二艘是"平塔號"，船長是馬丁?賓森，重90噸，由於這艘船船體長度隻有旗艦長度的一半，所以速度相對快得多。第三艘"尼娜號"，重約60噸左右，船長是馬丁的兄弟維森特?賓森。賓森兄弟也是作為投資者參加這次探險的，航行是否成功也與他們的切身利益緊密相關。
1492年8月3日，哥倫布帶著西班牙國王的重托，帶著給印度君主和中國皇帝的國書，率領三艘百十來噸的帆船，從西班牙巴羅斯港揚帆出大西洋，直向正西航去。那時沒有一點風，船帆無力地懸垂著，船隊緩緩地趁著落潮沿著廷托河駛出。此時的他絲毫沒有預料到，等待他的是一次多麼艱苦的航行，更沒有想到，終其一生他也沒有到達他夢中的東方。
遠航開始的日子裏，哥倫布過得非常愉快，空氣清新的早晨，煦暖的午後和寧靜的大海給他帶來了巨大的喜悅。唯一使他焦慮不安的是海員們焦慮的心情。船離陸地越來越遠，終於隻剩下了一片茫茫的海洋。哥倫布和他的隨從們歡呼雀躍，為大海而傾倒。8月12日，船隊駛到了位於非洲近海的加那利群島。補充了木柴和供應品之後，9月6日，船隊離開加那利群島，由於所有的船員情緒都很好，所以沒有一個逃亡的。船隊繼續乘著加那利群島附近常有的東北風朝正西方航行，根據哥倫布幾年前在這一帶航海的經驗，這種東北風是越洋駛向日本國最好的風向。
船隊順著偏東風日夜不停地航行著，有時一晝夜可以向西航行150多英裏。可是日複一日，人們盼望中的陸地始終沒有出現，總是那一望無際的茫茫海麵展現在人們麵前。船員們看著乏味的景致，過著單調的海上生活。從早到晚，船童每隔30分鍾報告一次根據沙漏得到的時間。船員每隔四小時換一次班，由於在15世紀後期的小船上，隻有船長和一兩名高級官員才有享受舒適的船艙和臥鋪的權力，所以普通的船員隻有懶洋洋地躺在甲板上閑聊，或縮在陰涼處睡覺，這樣的生活，時間長了，肯定會滋生不良的情緒。日子一天一天過去，前方卻並沒有出現他們期望的大陸。於是人們開始感到不安，甚至有人說哥倫布的計劃根本就是瘋狂的。
其實，為了穩定船員的心情，哥倫布早有準備。哥倫布在開始的時候就準備了兩本航海日誌。一本記錄他估計的每天駛過的實際距離，這是秘密的；另一本記載的航程比實際航程小得多，是公開的。這樣以來，一旦航期拖長時，假的日誌就可以使船員不致感到驚恐而失去信心。但是由於哥倫布總是把航速估計過高，所以他這本假的日誌倒更接近於實際的情況。
兩個星期後，由於風向改變，航隊開始逆風而行，可這卻使哥倫布感到寬慰。在他的日記中這樣寫道："我正需要這逆風，因為船員們很擔心這一帶海上以後永遠不會有適當的風向來送他們返回西班牙。"這樣，船員們的情緒暫時穩定了下來。
不久，他們在海麵上發現一簇簇碧綠的海草，這讓他們備感擔憂，害怕船隻會觸上暗礁或被四周的海草纏住。事實上他們這個時候已經航行到了大西洋中部有大量漂浮的馬尾藻覆蓋的馬尾藻海。當他們順利通過之後，他們才意識到起初的擔心是沒有必要的。後來，一個海員找到了一隻附在海草上的海蟹，哥倫布認為這跡象表明陸地即將臨近了，因為在他看來，蟹是不可能在離陸地80裏以外被發現的。其實，這隻蟹在馬尾藻海裏到處繁生，和陸地根本扯不上。
9月25日傍晚，"平塔號"的船員高喊在前麵看到了陸地，另外船上的船員也跟著爬上了桅杆，一個"海島"在海天相接之處隱約可見。哥倫布激動不已，跪在地上感謝上帝，並且命令全體船員唱起了對上帝的頌歌。可是他們發現的海島在第二天卻無影無蹤了，原來他們是把低垂著的雷雨雲誤認為是陸地了，這種事情在海上航行中非常多見。接下來，全體船員又一次陷入了無望和失落中，然而他們不得不等待著奇跡的出現。
10月，船隊已與世隔絕地在大洋上漂泊了足足三個星期了，可是陸地的影子還是看不見。滿麵胡渣，衣服也由於汗浸水淋而發硬發臭的海員開始公開抱怨，他們說這次遠航是一種愚蠢的航行，有幾個海員竟然要把哥倫布扔到大海裏，然後再返航回去。
可是這一切都絲毫動搖不了的哥倫布繼續向西航行的決心，他堅信隻要一直向西，陸地就會出現，就可以找到夢中遍地黃金的東方。10月7日，船員們看到一種小鳥越過頭頂向西南方飛去，可以肯定它們絕不是海鳥。這個時候，正是大批候鳥從北美飛向加勒比海島群和南美過冬的轉徙高潮。於是哥倫布向全體船員發出指令，整個船隊朝西偏西南方航進，哥倫布以候鳥為航標，終於找到了海中的陸地。
10月11日，海浪送來了一根有樹葉的枝條，一根開滿花朵的樹枝和一塊好像人工砍鑿過的木頭......這些跡象表明陸地已臨近了。哥倫布在日落時帶著船員唱起了祝福歌。他提醒大家，國王曾經許諾，誰第一個發現陸地將會得到無比豐厚的報酬，並且哥倫布還將以一件絲綢緊身上衣為獎勵。晚上，每個船上點起了明火，把燈籠懸掛在船尾，這樣可以保證各船互相不失散。晚上7點，船員開始值第一個夜班，以及時反饋有效的信息。在海浪洶湧的夜間，船隊顛簸在月光閃爍下的浪頭上。各船船長都凝神搜索著西邊遠處的洋麵上，或在甲板上緊張地來回踱著。10點鍾，哥倫布終於發現了遠處的一點微弱的火光。好像有人拿著一隻蠟燭舉起後又放下，過了一段時間以後就永遠消失了。據後人分析，哥倫布看到的火光可能是印第安人在一個海島的東海岸燃起的野火，以用來驅趕室內的蚊蚋。船員們為此歡呼雀躍，心情無比激動。