常遇春殺入衢州城後，建立了“金鬥翼元帥府”，設元帥和樞密分院判官，結束了元朝在衢州的統治。
2.決戰陳友諒
朱元璋統一大業的主要威脅，便是盤踞在長江上遊的陳友諒的勢力。公元1360年五月，陳友諒率水軍數十萬直取應天，朱元璋組織大軍進行防禦，兩軍在南京城西北的龍灣展開一場惡戰。朱元璋軍處於弱勢，隻得用計設伏，誘敵深入。常遇春奉命與馮國勝率帳前五翼軍三萬人設伏，為全軍主力。陳友諒軍隊在龍灣登陸，遭到常遇春、馮國勝所率伏兵的襲擊，死傷慘重，潰不成軍。碰巧正值江水落潮，龍灣水淺，陳友諒一百多艘巨艦全部擱淺，朱元璋趁機指揮水陸軍並進，陳友諒兵士潰敗而逃。龍灣大捷壯大了朱元璋的力量。常遇春大破敵陣，戰功卓著，不久，升行省參知政事。
公元1363年，陳友諒卷土重來，帶領60萬大軍傾巢來攻，在鄱陽湖與朱元璋軍進行了一場水上大決戰，此戰持續了整整三十六天。陳友諒軍船龐大堅固，卻緩慢笨重，朱元璋軍船小巧快捷而操作靈活。朱元璋先是派兵封鎖敵人的歸路，兩軍激戰許久，相持不下。戰中，朱元璋的座船突然擱淺，見此時機，陳友諒的大將張定邊馬上率船隊來圍攻。在此千鈞一發之際，常遇春果斷搭弓，一箭射傷張定邊，又迅速駕駛自己的戰船撞擊朱元璋的座船，使其脫離淺灘，救了朱元璋一命。見兩軍久戰難分，常遇春立刻組織火攻，乘風縱火，朱元璋的軍船小而易逃，正好可以發揮出小船優勢。陳友諒的龐大船艦卻難以轉向，被烈火包圍，船盡燒毀，兵將大亂，燒死的、跳河淹死的士卒不計其數，損失慘重。陳友諒急忙率殘艦撤往湖口，常遇春早已等候在那裏，前有堵截，後有追兵，陳友諒無路可逃，終在混戰中被流矢射中死去。陳友諒勢力的覆滅，使朱元璋得以獨霸群雄。常遇春也因救駕有功，獲賜金帛田地，後得升任平章政事。
3.攻取元大都
公元1364年七月，常遇春先是隨徐達率軍攻占廬州。接著，他又與鄧愈會合，聯軍征服江西的新淦、吉安、贛州、南安等郡縣，嶺南韶州、南雄等地敵軍望風降附。次年五月，常遇春又奉命與鄧愈率軍攻取湖北的安陸、襄陽；十一月與徐達率軍攻占了泰州。至公元1366年八月，朱元璋以徐達為大將軍，常遇春為副將軍，率兵二十萬東征平江（今蘇州）。他們經過長達十個月的圍攻，攻陷平江城，並活捉叛將張士誠。常遇春因功進封為鄂國公。
公元1367年十月，朱元璋以徐達為征虜大將軍，常遇春為征虜副將軍，各率二十五萬精兵出師北伐。由於北方元朝軍事力量已經大大削弱，徐達、常遇春僅用了三個多月，即平定了山東。次年四月，明軍在洛陽的塔兒灣與元軍相遇，常遇春單騎突入敵陣，麾下兵將緊隨而至，勇猛衝殺，在洛水之北擊潰元軍五萬，俘獲無數降敵，史稱塔兒灣大捷。此戰後，明軍占領了河南和潼關，奪取了陝西的門檻，為攻取元大都創造了極為有利的形勢。
同年七月，徐達、常遇春率馬步舟師由臨清沿運河北上，攻破河北諸郡。元順帝攜後妃、太子等逃至上都開平（在今內蒙古正藍旗東）。八月二日，徐達、常遇春一舉攻占大都，改為北平府。稍事休整後，明軍繼續揮師西進，攻取山西，至次年三月，攻克陝西。元順帝乘明軍主力長驅秦晉之機，派兵向北平反撲，很快到達通州。常遇春又奉命與李文忠率步卒八萬、騎士一萬馳救北平，元軍聞訊即向北逃奔，常遇春率軍追奔千裏，大獲全勝。為了徹底解除元軍對北平的威脅，常遇春又率軍徑取元上都開平，順帝逃奔和林（今蒙古國哈爾和林）。常遇春奪取開平，全殲留守元軍，繳獲車萬輛、馬三萬匹、牛五萬頭，徹底摧毀了元朝的統治，遂凱旋回師。
英年早逝，功高遭誅？
1.盛年暴卒，另有他因
常遇春一生為將，從始到終追隨朱元璋東征西討，無役不從，所向無敵，為朱明江山立下第一大功。可惜一代勇將，英年早亡，他的離世，可以說是明朝的一大損失。但也有很多人對常遇春的暴病早逝抱有疑慮，懷疑他的死另有原因。
史書記載，公元1369年七月，常遇春攻取元上都開平後，在回師途中突患暴病，卒於柳河川(河北省西北部)，年僅三十九歲。朱元璋追封他為開平王，諡以“忠武”，贈三世祖先王號。
2.功臣遭誅，是耶？非耶？
有人認為，常遇春一生並無病史，在其功名鼎盛之時突患暴疾而猝，實在令人感到可疑。況且眾所周知，明太祖朱元璋向來被指有屠戮功臣之罪，民間盛傳的“朱元璋火燒慶功樓”之事便是典例。對於常遇春這樣功勳卓著的大將，人們很容易將他的死與朱元璋聯係起來，那麼，常遇春的死，真的是暗遭皇上誅殺嗎？從現有的資料來看，此說並無根據。
首先，從常遇春的病因來看，回師途中暴死，並非沒有可能。史書記載，常遇春班師至柳河川後，是以“卸甲風”病暴而卒的。“卸甲風”，顧名思義，就是古代將軍戰後歸至帳中，由於戰鬥導致身體過熱，又出了很多汗，此時若立即卸去盔甲，貪涼吹風，很容易引起所謂“中風”之疾。中醫認為，人大汗之後，腠裏不固，風邪易侵，拘束經絡，使筋脈拘急，氣血不通，不通則痛。用西醫解釋，是由於寒冷的刺激，引起了肌肉產生一種稱作“腰背肌筋膜炎”的無菌性炎症。古代確實有不少這樣的病例，如戰國時魏國的貴族將領魏王豹就是死於“卸甲風”，五代時的名將李存孝也曾險喪於此疾。常遇春作為一名戰將，本來就很容易患上此病，加上他本人脾氣急躁，若偶染此患，急火攻心之下，勢必會造成氣血淤積，突然猝死是很有可能的。所以說，從常遇春的病因上看，並無蹊蹺。
再者，常遇春對朱元璋一直是忠心耿耿，敢於直言，盡瘁而終，他臨死前還留下遺言說：“恨不能再報效太祖”。聞他暴死，朱元璋立即震悼罷朝，親往祭奠，扶靈大哭，並泣詠挽詩一首：“朕有千行鐵液汁，平生不為兒女泣。昨日忽聞常君薨，一灑乾坤草木濕。”詠罷，又開棺睹容，脫下龍袍，蓋其遺體之上。後又親為選擇葬地，舉行隆重葬禮，複又追封其上三代皆為開平王，並命禮部監修王陵，賜立碑碣和王爵應有的石器二十餘具。可見朱元璋對常遇春的死是非常痛心的，若真是自己所害，恐怕很難悲痛至此，除非朱元璋有很高的表演水平。就算朱元璋對功臣之死的悲痛是裝出來的，但這個時候，實在不適合下手。朱元璋大殺功臣的時候，國家局勢已經穩定，那時他已經年老。可常遇春死時，可以說大明整體局勢還未定。此時亂殺大將，無疑是自亂陣腳，這乃是兵家大忌，朱元璋如此聰明，怎麼也不會選在這個急需人才的當口誅殺功臣。