終於，一五一二年十月三十一日，教堂開放了。教皇要親自來舉行彌撒祭，向米開朗琪羅吆喝道：“你竟要我把你從台架上翻下來嗎？”沒有辦法，米開朗琪羅隻得下來，其實，這件曠世的傑作也已經完成了。
五年中間，米開朗琪羅天天仰臥在十公尺高的台架上，蜷著背，頭與腳蹺起著。他的健康大受影響，隻要讀他那首著名的自詠詩就可窺見一斑：
我的胡子向著天，
我的頭顱彎向著肩，
胸部像頭梟。
畫筆上滴下的顏色
在我臉上形成富麗的圖案。
腰縮向腹部的地位，
臀部變成秤星，壓平我全身的重量。
我再也看不清楚了，
走路也徒然摸索幾步。
我的皮肉，在前身拉長了，
在後背縮短了，
仿佛是一張Syrie的弓。
西斯廷的工程完工之後幾個月內，米開朗琪羅的眼睛不能平視，即讀一封信亦必須把它拿起仰視，因為他五年中仰臥著作畫，以致視覺也有了特別的習慣。
然而，西斯廷天頂畫之成功，還是尤裏烏斯二世的力量。隻有他能夠降服這倔強、桀驁、無常的藝術家，也隻有他能自始至終維持他的工作上必需的金錢與環境。否則，這件傑作也許要和米氏其他的許多作品一樣隻是開了端而永遠沒有完成。
一五〇八年米開朗琪羅開始動手的時候，有八百方尺的麵積要用色彩去塗滿，這天頂麵積之廣大一定是使他決計放棄十二使徒的主要原因。他此刻要把創世紀的故事去代替，十二個使徒要代以三百五十左右的人物。第一他先把這麼眾多的人物，尋出一種有節奏的排列。這是必不可少的準備。天頂的麵積既那般廣，全畫人物的分配當然要令觀眾能夠感到全體的造型上的統一。因此，米氏把整個天頂在建築上分成兩部：一是牆壁與屋頂交接的弓形部分，一是穹隆的屋頂中間低平部分。這樣，第二部分就成為整個教堂中最正式最重要的一部，因為它是占據教堂中最高而最中央的地位。接著再用若幹弓形支柱分隔出三角形的均等的地位，並用以接連中間低平部分和牆壁與穹隆交接的部分。
屋頂正中的部分，作者分配“創世紀”重要的各幕。在旁邊不規則三角形內分配女先知及預言者像。牆壁與穹隆交接部分之三角形內，繪耶穌祖先像。但這三大部的每幅畫所占據的地位是各各不同的，這並非欲以各部麵積之大小以示圖像之重要次要的分別，米氏不過要使許多畫像中間多一些變化而不致單調。天頂正中創世紀的表現共分九景，我們可以把它分成三組如下：
一、神的寂寞
A.神分出光明與黑暗
B.神創造太陽與月亮
C.神分出水與陸
二、創造人類
A.創造亞當
B.創造夏娃
C.原始罪惡
三、洪水
A.洪水
B.諾亞的獻祭
C.諾亞醉酒
這些景色中間，畫著許多奴隸把它們連接起來，這對於題目是毫無關係的，單是為了裝飾的需要。
第二部不規則的三角形，正為下麵窗子形成分界線，內麵畫著與世界隔離了的男女先知。最下一部，是基督的祖先，色彩較為灰暗，顯然是次要的附屬裝飾。因之，我們的目光從天頂正中漸漸移向牆壁與地麵的時候，清楚地感到各部分在大體上是具有賓主的關係與階段。
此刻我們已經對於這個巨大的作品有了一個鳥瞰，可以下一番精密的考察了。
第一引起我們注意的是沒有一件對象足以使觀眾的目光獲得休息。風景、樹木、動物，全然沒有。在創世紀的表現中，竟沒有“自然”的地位。甚至一般裝飾上最普通的樹葉、鮮花、鬼怪之類也找不到。這裏隻有耶和華、人類、創造物。到處有空隙，似乎缺少什麼裝飾。人體的配置形成了縱橫交錯的線條，對照（traste）、對稱（symetrique）。在這幅嚴肅的畫前，我們的精神老是緊張著。
米開朗琪羅的時代是一般人提倡古學極盛的時代。他們每天有古代作品的新發見和新發掘。這種風尚使當時的藝術家或人文主義者相信人體是最好的藝術材料，一切的美都涵蓄在內。詩人們也以為隻有人的熱情才值得歌唱。幾世紀中，“自然”幾乎完全被逐在藝術國土之外。十八世紀時，要進畫院（Académie de Peinture）還是應當先成為曆史畫家。
米開朗琪羅把這種理論推到極端，以致在《比薩之役》（Bataille de Pi）中畫著在洗澡的士兵；在西斯廷天頂上，找不到一頭動物和一株植物——連肖像都沒有一個。這似乎很奇特，因為這時候，肖像畫是那樣地流行。拉斐爾在裝飾教皇宮的壁畫中，就引進了一大組肖像。但是米開朗琪羅一生痛惡肖像，他裝飾梅迪契紀念堂時，有人以其所代表的人像與紀念堂的主人全不相像為怪，他就回答道：“千百年後還有誰知道像不像？”
他認為一切忠順地表現“現實的形象”的藝術是下品的藝術。在翡冷翠時，米氏常和當地的名士到梅迪契主辦的“柏拉圖學會”去聽講，很折服這種哲學。他念到柏拉圖著作中說美是不存在於塵世的，隻有在理想的世界中才可找到，而且也隻有藝術家與哲學家才能認識那段話時，他個人的氣稟突然覺醒了。在一首著名的詩中他寫道：“我的眼睛看不見曇花般的事物！”在信劄中，米氏亦屢屢引用柏拉圖的名句。這大概便是他在繪畫上不願意加入風景與肖像的一個理由吧。