在這次大屠殺之後不久，洪武二十四年正月，為了防備北元勢力乘機南下襲擾，朱元璋命傅友德為征虜將軍，以王弼、郭英為副，前往北平備邊。三月，又令徐輝祖、李景隆、藍玉等備邊陝西，葉舁練兵甘肅。洪武二十五年三月，再派馮勝等十四名大將分理陝西、山西、河南諸衛軍務。在朱元璋的計劃中，這些久經考驗的老臣要在他身後發揮餘熱，為太子朱標保駕護航。
經過朱元璋的一係列撫慰措施，已經成了驚弓之鳥的功臣們長長出了口氣。他們確認自己已經逃過了生死大劫，可以永保功名了。
然而，人算不如天算，洪武二十五年，大明帝國又發生了一件震動全國的大事：年僅三十八歲的太子朱標去世。去世前一年，朱元璋命朱標巡察陝西。朱標被立為皇太子後養尊處優，極少遠行，這次長途往返，頂風冒雪，舟車勞頓，回來後一病不起。洪武二十五年（公元1392年）四月二十五日與世長辭。
這一年朱元璋六十五歲。老年喪子，本來是人生最重大的打擊之一。
更何況他在朱標身上，已經投入了那樣多的心血。雖然太子朱標的能力一直沒達到朱元璋的期望，但是畢竟已經年長，性格已經成熟穩定，為人老實謹慎，作為一個守成之主，還是沒大問題的。不想卻出此意外。六十五歲的老皇帝承受不住這個沉重的打擊，第二年便“患熱症”病倒了。這一次病得很重，“幾將去世”。經過太醫的精心治療，總算從死神手裏奪回了性命，但仍“病纏在身”，身體更加虛弱。
洪武二十五年九月，堅決恪守立嫡以長原則的朱元璋將朱標十六歲的兒子朱允炆立為皇太孫。
十六歲這個年齡，對於一國之主來說實在是太小了。更何況太孫生長深宮之中婦人之手，性格比太子更為“仁柔”，很難一下子擔起皇帝之任。為了確保大明江山的安全，看來本是打算留給太子所用的這批老臣，也得除掉了。
“死亡名單”：藍玉、馮勝、傅友德……
這次大屠殺的抓手是藍玉。
藍玉是定遠（今安徽定遠）人，為人勇悍有才略。常遇春、徐達死後，他成了朝中數一數二的大將，“數總大軍，多立功”。
洪武二十一年，藍玉立下了平生最大一次功績，他率領十五萬大軍，追擊蒙古軍隊，一直追到捕魚兒海，大獲全勝。這一次戰役，明軍抓獲脫古思帖木爾的次子地保奴、嬪妃公主等一百二十三人，又追獲吳王朵兒隻、代王達裏麻及平章以下官屬三千人、男女七萬七千餘人，並寶璽符敕金牌金銀印諸物、馬駝牛羊十五萬餘，焚甲仗蓄積無數。
捕魚兒海戰役是北元政權在明朝開國後遭到的最大失敗，也是明朝對北元取得的最具決定意義的一戰。這一戰北元精銳皆盡，從此一蹶不振，沒有力量與明朝正麵較量於北方，對明王朝不再是一個直接的威脅。
消息傳到京師，朱元璋大喜過望，立刻遣使勞軍，諭中比藍玉為衛青、李靖，回朝後立刻晉封藍玉為涼國公。
所謂福兮禍之所依，這場大勝使藍玉成為洪武後期第一功臣，也使藍玉成為朱元璋眼中最大的釘子。正是這場為明王朝掃除了後患的關鍵性戰役，使朱元璋感覺藍玉的存在不再那麼必要了。同時，藍玉身上的毛病卻使他日複一日地不安。
藍玉雖然能力強功勞大，卻性格粗豪，為人不謹。朱元璋殺了那麼多人，仍然沒給他足夠的警醒，他仍然一路立功，一路惹事。他出征打仗，隨便侵占戰利品，“私藏珍寶駝馬無算”，又“嚐占東昌民田，禦史按問，玉執禦史，捶而逐之”。隨便圈占民田，有關官員受理此事，居然被他痛打。
這次北征歸來，夜至喜峰關，關吏沒有及時打開關門迎納，他便縱兵毀關而入。在回朝途中，他又奸汙投降的北元妃子，致妃子羞憤自縊而死。回朝之後，藍玉“猶不悛，侍宴語傲慢，在軍擅黜陟將校，進止自專”。這一切，都使在喪失長子之後心情極度抑鬱的朱元璋，把他列為屠殺名單上的第一位。
據朱元璋後來公布的罪狀，藍玉被捕，是因為“謀反”。據說洪武二十六年（公元1393年），藍玉密遣親信，暗中聯絡景川侯曹震、鶴慶侯張翼、舳艫侯朱壽、東莞伯何榮、後軍都督府同知祝哲、中軍都督府同知汪信等，密謀策劃造反，定在洪武二十六年二月十五日朱元璋外出舉行籍田禮時起事。據說這些密謀被錦衣衛的特務偵知，朱元璋先發製人，於洪武二十六年二月初八將藍玉逮捕。被捕後第三天，即將藍玉處死。