到了大明，潼關為軍事治所，設潼關衛，城池空前擴大。
大明十分重視潼關城的建設和駐防，從明初開始，便不斷地完善關城建設。
洪武五年，在唐宋潼關城的基礎上重修關城。洪武九年，潼關衛官員對潼關城進行了擴建，這次擴建使得潼關城後來的大小、形製基本確定了下來。
城牆依山勢曲折蜿蜒，東南包括了麒麟山、硯台和筆架山，西南囊括鳳凰山和蠍子山，並將潼河入黃河段囊括進關城之內，使得由南向北流入黃河的潼河穿越潼關城而過。由此，潼關城的防守能力大大增強。依靠河流而建，在北方的城池中很少見，潼河水其實就是城中的灌溉用水、飲用水。潼關裏還有一千多畝地，吃住都可以長期在此，易守難攻。
不光如此，經過擴建的潼關城城池南高北低，北臨黃河，東、西、北三麵城牆高五丈，而南邊的城牆，最高處竟有十丈。
整個城池周長近十數裏。共建有6個城門，東城門為關門，名曰“金陡”，西城門名“懷遠”，又有上南門、下南門、大北門和小北門。其中，東、西、北三門有門樓。後來，又陸續修建了南水關、北水關。大明隆慶四年，興建東、西甕城，並在甕城上建起門樓，至此，氣勢宏大的大明潼關城便已經完全成形。
大明潼關軍事設防是曆代潼關軍事設防中最森嚴最完備的時期。洪武元年，派郭儉守之，洪武七年在設潼關守禦千戶所，隸屬陝西都司，洪武九年設潼關衛，隸屬河南都司，洪武九年設立潼關衛，潼關開始有了長期駐軍。並在今潼關周邊州縣還設有軍屯。永樂六年，又改隸北京行都督府，正統六年後改為直隸後軍都督府的在外衛，弘治年間成為直隸中軍都督府的在外衛。
就算是大明到了走下坡路的時候，潼關也是極受重視。除了修建規模龐大的關城外，還在這裏設立了潼關衛，鎮守一方平安，就算是到了這個時候的潼關，也還是盛極一時，城內街道縱橫交錯，關內關外，山上山下，也修建了不少的名勝景致，這些景點逐漸流傳，在當地負有盛名，成了民間盛讚的潼關八景：雄關虎踞、禁溝龍湫、譙樓晚照、道觀神鍾、中條雪案、秦嶺雲屏、風陵曉渡、黃河春漲。
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孫傳庭當年在陝西練兵的時候，也是對潼關進行了十分深遠的布局。
當初孫傳庭到任之後，詳細考察了潼關關城之外的南原四十裏地形，認為南原的軍事地理位置十分重要，便在南原上建造三座碉堡，並屯兵於內，又設置十五墩。
這些堡墩全在深溝旁建築，並將旁邊有路小徑封死，確保堡墩獨占高處的優勢。
各屯步兵二百名扼守聲援。又置十五墩，墩與墩相距不三裏，各宿火器手二十名。並受駐守南原遊擊署參將王永祥實為參將。
除了潼關附近以外，孫傳庭還修築了華陰城、西安城牆、漢江淺灘等多地，將潼關這個“點”與西安省城連城了“線”。在積極備戰的同時，根據陝西所擁有的軍事地理優勢，積極布防，這些都為潼關南原之戰以及日後再次在潼關布防打下了良好的基礎。
孫傳庭其實完全可以不著急出潼關的，但是他還是出了，這跟潼關是不是牢固並沒有太大的關係，而是因為當時的孫傳庭缺少糧食了，李自成多年之前被孫傳庭在潼關已經打敗過一次，究其原因也是糧食鬧的。
大明先是崇禎十一年潼關基本全殲李自成。孫傳庭的潼關與洪承疇在潼關南原以重兵埋伏，使闖王李自成部幾乎全軍覆沒，李自成僅以18騎兵突圍而走隱藏在商洛山之中。至此，陝西境內的起義軍幾被鎮壓下去。而李自成為何要去潼關，背後就是糧食！農民起義，都是缺糧是主要誘因，沒有糧食的儲備和支持，那麼隻有走出關的老路了。
當年孫傳庭深知潼關不可以出戰的道理，但時事由不得他，不由得頓足歎息：“奈何乎！吾固知往而不返也，然大丈夫豈能再度對獄吏乎！”表示了寧死疆場的決心。八月十日，孫傳庭師出潼關，要是沒有朱慈烺的及時趕到，結果可就不一定怎麼樣了。
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