如果不是楊駿大意與輕視，賈後未必能那麼輕易地獲勝。可惜，能夠給賈後最大威脅的楊駿在無形中給自己鋪了一條滅亡之路。
機會不久就出現了。賈南風的心腹大臣董猛說，朝中大臣對楊駿的一手遮天已經有諸多不滿，如今正是除去他的大好時機。最近殿中中郎孟觀、李肇因為楊駿對他們傲慢無禮，早已心存芥蒂。孟、李二人手中掌握著精銳衛隊，一旦舉事，楊駿雖手握天下兵馬，卻也未必能夠及時來救。於是，在經過了一係列的密謀策劃後，賈後便讓惠帝寫下詔書，廢掉楊駿的全部職務，然後又令孟觀與李肇率兵去捉拿楊駿。
當楊駿已身處險境時，手下主簿朱振建議他當機立斷，以暴製暴，用武力與對方硬拚，隻要與外麵的禁衛隊會合，便可進宮搜捕奸黨，奪回大權。不想楊駿在得意時威風八麵，遇事時卻心存膽怯，不敢作為，讓手下大失所望，於是不少人便悄悄逃走了，不再為他賣命。
皇太後楊芷得知此事後，焦急萬分，她命人在一支箭上綁了一封信，上寫“救太傅者有賞”幾個字，然後往城外射去。可是一支箭能飛出多遠？沒過多久便被賈後的人拾回，交給賈後。賈後當即將信公之於眾，稱之為太後的罪證。
宮中司馬繇率兵圍住楊府，不斷點火，同時亂箭齊發，楊駿四處躲藏，最後無處可躲，藏身於馬廄中。司馬繇命人將其捉了出來，亂刀砍死。接下來，賈後派人去誅殺楊家其他的官員以及其親信、朋友，皆誅滅三族，一個晚上，便殺了數千人。
從殺人的數量上看，已經足可見賈後之殘忍，但對於殺人不眨眼的她來說，即使殺再多的人恐怕也算不得什麼，遊戲而已！或許此次事變的成功在更大程度上突出了她的策劃與應變能力，同時也為她鞏固朝權奠定了非常好的基礎。
楊駿既死，太後楊芷便成了下一個目標。賈後讓惠帝下旨，將她軟禁在了永寧宮。朝中大臣皆知現在大權已落入賈南風之手，便有許多人開始向她一方傾斜。有人提議，太後有飛箭係書為證，確定其謀反罪名成立，其身雖貴為太後，但罪仍不應免，必須施以懲處；但也有人反對。經過雙方一陣廷辯，最後賈後一派終占了上風，正式以謀反罪將太後貶為庶人，囚禁在金墉城。以謀反罪控告當朝太後的事件，在整個封建曆史上都屬罕見，而賈後卻做到了！
不久以後，有人又上奏說，既然楊駿所犯為謀反罪，當滅九族，其妻龐氏也不能放過。賈後順理成章地宣判了龐氏死刑。剛剛被廢掉太後身份、貶為庶人的楊芷哭聲震天，力求賈後放母親一條生路，自己可代母一死。此情此景，便是鐵石心腸的人亦會為之動容，可賈後卻仍然笑意不減。殺人對她來說或許就跟吃飯睡覺一樣簡單，況且同時還能看到楊芷的可憐相，何樂而不為？待楊芷眼淚哭得差不多幹了時，賈後一聲令下，龐氏便身首異處。
還有最後一個沒殺了，這個人正是楊芷。賈後雖然殺人不眨眼，可是她不能在楊芷被貶為庶人，已經追究了她的謀反罪後還要殺掉她，這於理不合。
但殺人這事難不倒她，她命人不要再給楊芷送飯。幾天以後，楊芷竟被活活餓死。下葬時賈後還命人把她的臉向下放入棺木，棺中還放了許多符咒。這是賈後按照當時的一種迷信說法所為，擔心楊芷去陰間向武帝告狀，便如此作為，據說能鎖住她的魂魄。
不知楊芷臨死之時，回憶起當年她為還是太子妃的賈後說情、請求武帝不要廢她，而如今卻死在自己救的人的手裏時，心中有何感想。僅從這件事上看，她便可以大發感歎：“上天何其不公也！”可是，有賈後如此狠毒的人在，上天便會如此不公！於是，賈後的眼中釘，即楊家所有人已經全部殺盡。賈後的勢力大增，成為了惠帝背後真正的掌權者。
如瘋子一般喜歡殺人的賈後，如此輕易地成為了權力的最大支配者。長久下去，焉能無事？
排除異己，殺人如麻
楊家人被誅殺以後，惠帝命汝南王司馬亮任太宰，與太保衛瓘共同輔政；楚王司馬瑋為衛將軍，管理宮廷衛戍。如今賈後雖然權力大增，可仍不能隨意指揮，因為衛瓘一向比較正直，與她的思路時常不合。賈後知道，此人不除，終為心腹大患。
而正在此時，司馬瑋由於與衛瓘、司馬亮出現了隔閡，便逐漸地向賈後靠攏，欲求賈後助己除去二人。賈後當然高興，便與司馬瑋進行了密謀，欲一舉殲滅衛瓘與司馬亮二人。她首先封司馬瑋為少傅，然後決定正式策劃新的政變，以完成徹底排除異己的願望。