薛西斯一世在公元前485年成功鎮壓在埃及發生的一場叛亂後遠征希臘。但是一戰失利，國家也隨之走向下坡路。薛西斯一世從小生長在父親的偉大光環之下，希波戰爭嚴重刺傷了他的自尊，這個君主從意氣風發，想有一番作為到自暴自棄，這巨大的轉變就是因為這場戰爭。薛西斯一世不再想南征北戰了，失敗讓他很難堪。他集中力轉移在宮廷生活，把從貿易和稅收裏獲得的龐大財產全部花費在了建造巨大的建築物上，但大多數都未能完成。
波斯帝國雖然龐大，但它在某種意義上也是一個聯邦形式。因為地域太大，它有四個國都，像埃及、巴比倫這些被地區都存在著大量不穩定因素，稍有風吹草動就會引發一係列的動亂，讓波斯帝國的統治者感到頭痛。曆時半個世紀之久的希波戰爭使波斯帝國元氣大傷。困於內外重重矛盾的波斯帝國，從公元前5世紀末起便急劇衰落。當馬其頓-希臘東侵時，波斯軍隊無力抵抗，屢戰屢敗，終於在公元前330年滅亡了。
希波戰爭曆時半個世紀。戰後，在希臘城邦逐漸強盛的同時，貌似強大的波斯帝國在內憂外患下初現破碎端倪。在希波戰爭期間，埃及、巴比倫曾多次爆發反抗波斯統治的起義，進一步削弱了波斯的軍事力量。
公元前404～前343年，埃及徹底背叛了波斯，創立了主權獨立的第二十八至第三十王朝。波斯朝廷內部也產生了嚴重的分裂，爭奪王位的鬥爭此起彼伏，宮廷政變成了尋常事。各個行省總督也自立門戶，獨攬軍政大權，中央已經被架空了。
薛西斯一世遇刺身亡後，波斯帝國又經曆了幾位帝王：阿達薛西一世上台、薛西斯二世和大流士二世，均沒有什麼大的作為。等到阿達薛西二世上台後，波斯帝國又出現了一個小小的春天。針對百年來的宿敵，阿達薛西二世策劃了一場戰爭，但是波斯沒有親自參與進來，而是策動了希臘城邦裏實力最為雄厚的雅典和斯巴達，讓他們雙方進行了一場爭霸之戰。這場戰爭的結果令阿達薛西二世很滿意，他主持簽署了《國王和約》，順利插手希臘的事務。但是因為國內並不和平，阿達薛西二世沒能進一步滲入希臘。
公元前401年，小塞魯士從小亞細亞起兵1萬叛亂，被阿達薛西二世成功平定。但這隻是開了個頭，隨後的幾年內，波斯本土阿契美尼德王國發生了多次的叛亂，阿達薛西二世自顧不暇，哪有心思著眼希臘？公元前359年，阿達薛西三世登基。這位君主由於對外政策的失敗導致波斯帝國走上不歸路。
當時，歐洲東南部巴爾幹半島興起了古馬其頓王國。馬其頓隸屬於希臘北部文明，原本比希臘城邦落後很多，但是這裏的國王與希臘人進行貿易，並且引起希臘的先進文化，久而久之，經濟的發展和文化的進步讓馬其頓王國迅速崛起，經國王腓力二世改革後，馬其頓的實力今非昔比。
腓力二世在國勢強大後，趁著希臘處於城邦混戰之際南下侵略希臘。這時，雅典派出使節來到波斯，請求阿達薛西三世出兵相助，但是阿達薛西三世很幹脆地拒絕了，希臘陷入困境。阿達薛西三世怎麼也沒有想到，唇亡齒寒，在他眼中的小國馬其頓竟然真的能攻破強大的希臘城邦聯盟，然後凱歌高唱著向自己的國家衝過來。
公元前338年，以雅典、底比斯為首的反馬其頓盟軍與馬其頓軍決戰於中希臘的克羅尼亞，盟軍慘敗。第二年，腓力在科林斯召集各邦開會，統一全希臘。當公元前336年，腓力在其事業的巔峰時期遇刺身亡，而馬其頓的先頭部隊已經抵達亞洲。
公元前334年，腓力之子亞曆山大跨過達達尼爾海峽。經過格拉尼庫斯河戰役、伊蘇斯戰役和高加美拉戰役，摧垮了波斯帝國的軍事實力，末代國王大流士三世根本不敢抵抗，一直逃到巴克特裏亞，最後被叛軍殺死。公元前330年在亞曆山大大帝的領導下攻入波斯波利斯，阿契美尼德王國正式滅亡，成為馬其頓帝國的一部分。
到此，波斯帝國的蹤影並沒有徹底從曆史上消失，而是作為一個地區生存在馬其頓帝國的旗幟之下。亞曆山大大帝死後，波斯領土落到塞琉古一世手中，不久，塞琉古的王國分就分裂了，直到6世紀阿拉伯人統治伊朗高原時，波斯的痕跡才最後消失。
波斯原本是落後於世界上各個大國的新生文明，但從建國伊始，它的領導者們就在征服各個地區的同時了推出了自己的文明、文化。
波斯是一個好戰的民族，他們征服了古埃及、古巴比倫，讓古希臘戰栗在鐵蹄之下，地域之遼闊無人望其項背。
波斯是一個善於學習的民族，他們從征服的巴比倫學習楔形文字，又吸取了阿拉米人的創造，做出了一張完整的，包含39個字母的字母表，此外，他們運用的是當時最科學的曆法，埃及太陽曆。
波斯是一個善於學習、模仿美的民族。他們從巴比倫尼亞的建築中汲取靈感，製作出色彩明麗的玻璃，仿製帶翼的公牛、色彩鮮豔的玻璃磚，建造出規模宏大、絢麗的宮殿。