到了太建十四年春天，陳主陳頊忽然大病一場，醫藥無效，且病情越來越嚴重，太子陳叔寶當然入宮服侍，陳叔陵和弟弟長沙王陳叔堅也入宮侍疾。陳叔堅的生母何氏，本是吳中的酒家女，陳主陳頊年少時曾到酒家去喝酒，見何氏長得俏麗，暗地裏和她通奸。等到陳頊貴為天子後，便召何氏為淑儀，生下一個兒子就是陳叔堅。
陳叔堅身材高大，喜歡酗酒。陳叔陵因為何氏出身卑賤，便不願意和陳叔堅來往，所以平常入宮向陳主請安時，兩人都會互相避開，盡量不碰麵。這時入宮服侍父親，雖然陳叔陵心裏不願意，但也隻好一同進去。陳叔陵對典藥官說道：“切藥的刀太鈍了，你要把刀打磨鋒利，才好使用。”典藥官不知道他這話是什麼意思，陳叔陵卻揚長而去，在宮中廝混了兩三天。忽然有一天陳主病情加劇，氣喘痰塞，頃刻間就暴亡了，宮中倉促地舉哀準備喪事。陳叔陵此時卻在宮中廝混，他令左右去取劍，左右莫名其妙，還以為他要做什麼法術，便立即將朝服和木劍取來，遞給陳叔陵。不料，陳叔陵突然大怒，順手一掌，把他打出門外。陳叔堅在旁邊已經瞧透隱情，並時刻留心觀察，不讓陳叔陵有機可乘。第二天天沒亮，陳主小殮，太子陳叔寶伏地哀慟，陳叔陵不知道在哪裏找來了一把銼藥刀，悄悄地走到陳叔寶背後，舉刀砍了下去，正好砍中陳叔寶的頭，陳叔寶猛叫一聲，暈倒在地上。柳皇後大驚失色，慌忙跑來救護陳叔寶，又被陳叔陵連砍數下。陳叔寶的乳母吳氏急忙跑到陳叔陵的後麵，抓住了他的右手，陳叔堅也搶步上前，掐住陳叔陵的喉管，將陳叔陵控製住了，柳皇後才得走開。這銼藥刀是把鈍刀，根本殺不了人，所以陳叔寶母子雖然受傷，但不至於送命。陳叔寶這時也蘇醒了過來，倉皇起身，準備逃跑，陳叔陵雖然被扼住了喉嚨，但是還扯住了陳叔寶的衣袖，陳叔寶情急之下奮力掙紮，才終於逃脫。陳叔堅死死扼住陳叔陵，奪下銼藥刀，把他拉到柱子旁，用自己的衣袖把他綁住，並且呼喊陳叔寶道：“是馬上殺了他呢？還是等一會呢？”那時陳叔寶已經跟隨乳母進入內室，所以沒來得及回答。陳叔堅正想追問，才走了兩步，陳叔陵就已經扯斷了衣袖，脫身逃出了雲龍門，奔回了東府。隨後，陳叔陵立即召集左右截住青溪道，釋放東城內的囚犯充當戰士，且發放庫中的金帛作為賞賜。陳叔陵又派人趕往新林征集部眾，自己則披上甲胄，戴著白布帽，登上城西門，號召兵民以及諸王將帥舉事，但是無一人應命。隻有新安王陳伯固單騎趕來，幫助陳叔陵指揮部眾。陳叔陵的部下大約有一千人，他命令兵士全部登城，準備堅守以待。
陳叔堅見陳叔陵逃脫，急忙向柳皇後請命，讓太子舍人司馬申去召請右衛將軍蕭摩訶。蕭摩訶入宮接受詔令，率領騎兵、步兵數百人立即攻打東府，屯兵城西門。陳叔陵有些惶恐，便派遣記室韋諒給蕭摩訶送一部鼓吹，並且立約說道：“事情如果成功，我一定封你做台輔。”蕭摩訶笑著答道：“請王爺派遣心腹將領前來訂約，我才好從命。”於是陳叔陵又派遣親臣戴溫、譚騏驎出城和他訂立盟約。蕭摩訶把這二人押送到台省，立即斬首示眾。陳叔陵自知抵擋不住，倉皇跑進內城，驅趕妃張氏以及寵妾七人跳井自盡，自己帶領步兵、騎兵數百人與陳伯固連夜出走，駕乘小舟渡江，準備從新林投奔到隋。
陳叔陵行至白楊路時，後麵的追兵已經趕到，陳伯固躲進小巷，陳叔陵領兵回頭準備決一死戰。雙方還沒有交鋒，陳叔陵的部下就已經棄甲潰逃。蕭摩訶的部將馬容、陳智深同時刺中陳叔陵，陳叔陵墜落馬下，當場被殺。陳伯固也被亂兵所殺，兩人的首級一起送到都門。這時，宮中傳來詔令，將陳叔陵的所有兒子全部賜死，陳伯固的兒子貶為庶人。餘黨韋諒、彭暠、鄭信、俞公喜等人全都處死。於是陳叔寶即皇帝位，照例大赦，任命陳叔堅為驃騎將軍，領揚州刺史。蕭摩訶為車騎將軍，領南徐州刺史，晉封綏遠公。陳叔寶賜封皇十四弟陳叔重為始興王，奉昭烈王宗祀，其餘的弟弟已經封王，一概照舊，沒有封王的也都加封。陳叔寶尊諡大行皇帝陳頊為孝宣皇帝，廟號高宗，皇後柳氏為皇太後。總計陳主陳頊在位十四年，享年五十三歲。這十四年間，起兵數次，淮南得而複失，雖然能與齊朝抗衡，但是不足以超越周朝，隻能算是一個中主。而且陳室得到江山走的不是正路，又沒有傳位於賢能之人，因此偌大江東終歸是要覆滅了。
陳叔寶嗣位後，頭上的傷一直沒有痊愈，隻好病臥承香殿，不能上朝聽政，內事由柳太後決斷，外事由長沙王陳叔堅決斷。陳叔堅漸漸驕縱，勢傾朝廷，陳叔寶難免有些嫉恨，隻因他討逆有功，暫時容忍過去。不久，陳叔寶又加封陳叔堅為司空，仍兼任將軍刺史的原職。陳叔寶冊立妃子沈氏為皇後，皇子陳胤為皇太子。陳胤是孫姬所生，孫姬生產時暴亡，沈後特別哀憐，就親自撫養陳胤，把他當作自己的兒子。太建五年，陳胤已經被冊立為嫡孫，不久又封為永康公。陳胤聰穎好學，常常手不釋卷，博通大義，又善於寫文章。隨後陳胤被立為儲君，朝野上下都覺得非常合適。第二年正月，陳主改年號為至德元年。陳叔寶的病早已痊愈，便親自聽政，都官尚書孔範、中書舍人施文慶都是東宮的舊臣，都十分受陳主的寵信，他們總是在陳叔寶的麵前談論陳叔堅的過失。陳叔寶本來就猜忌陳叔堅，又加上二人從旁煽動，便更加疑心，於是調回皇弟江州刺史豫章王陳叔英，即陳主陳頊第三子，任命他為中衛大將軍。陳叔寶調出陳叔堅擔任江州刺史，另用晉熙王陳叔文，即陳主陳頊第十二子，代任揚州刺史一職。陳叔堅入朝辭行，陳叔寶又改了主意，當麵撫慰陳叔堅，將他留下來擔任司空，再次調派陳叔文前往江州，任命始興王陳叔重為揚州刺史。陳叔堅既不能專政，又不能外調，鬱鬱寡歡，百無聊賴，就雕刻身穿道人服裝的木偶，在裏麵設下機關，能夠自己跪拜，他把木偶放在日月下，日夜祈禱，自求多福。當時有人誣告陳叔堅詛咒陳主，當即被逮捕下獄，由內侍傳詔問罪。陳叔堅答道：“臣沒有別的意思，不過前親後疏，意欲求媚，所以祈神保佑。如今臣既觸犯天顏，罪該萬死，但臣死後，必定會見到陳叔陵，願陛下先傳明詔，斥責泉下的陳叔陵，讓臣不要被陳叔陵侮弄。”這一席話，由內侍回宮傳報，陳叔寶也念起他以前的功勞，不想降罪於他，於是特下赦書，隻免去他司空的職銜，仍讓他回到府中，享受親王的俸祿。過了數月，又起用他為侍中，兼鎮左將軍。