張士誠還是陳友諒
在另一個重要問題上，也就是更為人所熟知的與陳友諒、張士誠角鬥中的次序問題，朱元璋作出的決策也十分高明。
1360年，以南京為中心的朱元璋勢力發展到一定程度，與兩側的兩大政權陳友諒、張士誠接壤，三分江南大勢。雄踞長江上遊的陳友諒，“跨有長江漢水之間廣大土地，疆域廣闊，軍力強大，東南無二。矜其強大，日尋於長矛大鏃之間”。下遊的張士誠，“南包杭州、紹興，北跨通、泰二地”，擁有相當實力。朱元璋中居南京一帶，處於東西兩大強敵之間，你死我活之勢已顯。這時，陳友諒恃強，已作好了進攻朱元璋的準備。
對此嚴重局勢，朱元璋進行了審慎的調查研究。先打張士誠，還是先打陳友諒，朱元璋的決策集團分歧很大。絕大多數人認為應該先打張士誠：
“張士誠，富而弱，宜先”，張士誠軍戰鬥力較差，以先弱後強原則，先打張士誠順理成章。隻有劉基一人認為：“友諒踞上遊，且名號不正，宜先伐之，陳氏既滅，張氏為囊中物耳。”
朱元璋的分析角度與眾不同。他在實力之外，更主要地考慮了心理因素。與陳張二人周旋多年，他對二人的脾氣性格充分了解。陳友諒是個熱血漢子，驕橫自大，易於衝動。而張士誠性格內向，進取欲不強。這一差別應該是選擇次序的關鍵。他對諸將說：“友諒剽悍而輕率，其誌驕；士誠狡猾而懦弱，其器小。誌驕則好生事，器小則無遠圖。如果我們先攻張士誠，陳友諒必空國而來，大舉進攻我方，使我疲於應敵，事有難為；如果先攻陳友諒，張士誠膽小怕事，必不能出姑蘇一步為之援。就是說，我們打陳友諒，沒有後顧之憂。且陳徒恃勇力，可以智取。”於是采納了劉基的意見，“決計先伐陳氏”。
朱元璋的這一戰略決策，既顯示出他在極其複雜的形勢中駕馭戰爭全局的軍事才能，顯示了他傑出的分析人揣度人的能力，同時更顯示他敢於以弱勝強的膽略。當時的陳友諒，無論從軍事實力還是從戰略地位上，都處於絕對優勢。而朱元璋的許多將士懾於陳軍強盛，懼怕與陳部作戰，甚至連主要謀士李善長聽到朱元璋要誘使陳友諒速來時，也驚慌失措地問：“方憂寇來，何為誘致之？”
朱元璋胸有成竹。他抓住陳友諒驕傲輕敵、求勝心切的弱點，決定采取誘敵深入、集中兵力、設伏聚殲的辦法，借助應天城池堅固、地形複雜的有利條件，誘使陳友諒的巨艦由浩瀚的大江深入狹窄的河道，舍舟登陸，同自己交戰。
他授意陳友諒的前老友康茂才親筆給陳友諒寫了一封詐降信：“作書遣使偽降友諒為內應，招之速來。”急功近利的陳友諒果然喜出望外，與康茂才約定在江東橋會合，裏應外合攻取南京。
龍鳳六年（公元1360年）閏五月初十，求戰心切的陳友諒冒險率領舟師東下，直趨應天，進入了朱元璋布下的埋伏圈。時值退潮，戰船擱淺，朱元璋部內外夾擊，把陳友諒軍打得暈頭轉向，士卒被殺和落水而死者不計其數。陳友諒換乘小舟逃走，朱元璋部乘勝追擊，占領了陳友諒的大片領土，繳獲百餘艘巨艦和幾百條戰船。
這一戰是朱元璋與陳友諒部戰爭中關鍵的一戰，朱元璋利用地形優勢，避開漢軍水戰之長，發揮自己陸戰的優勢，終於以少勝多。
陳友諒在龍灣大敗後，“忿其疆場日蹙”，迫不及待地孤注一擲，決定對朱元璋發動大規模的進攻。他下令特製數百艘大型戰艦。艦高數丈，外塗紅漆，上下三層，每層都有走馬棚，大的可載三千人，中的可載二千五百人，小的可載二千人。龍鳳九年（公元1363年）四月，陳友諒親率號稱六十萬的水陸大軍，攜帶百官家屬，傾巢出動，自長江順流而下，殺向朱元璋領土中的重鎮南昌。
朱元璋聞訊，急率部將徐達、常遇春等帶領二十萬舟師，抵達鄱陽湖北的湖口。他先派戴德率領部分兵力把守涇江口（今安徽宿鬆南），再派部分兵力駐紮在南湖嘴（今江西湖口西北），切斷陳友諒的歸路，同時又派人調信州守軍駐屯武陽渡（今江西南昌縣東），防止陳友諒向西逃跑，決心把陳友諒圍困在鄱陽湖中加以消滅。
七月二十日，朱元璋與陳友諒兩軍在康郎山（今江西鄱陽湖內康山）水域遭遇，一場規模空前的水戰開始了。陳友諒部人多勢眾，船隻體積龐大，“悉巨舟連鎖為陣，旌旗樓櫓，望之如山”，又有順流而下的優勢，因此開頭兩天，朱元璋的仗打得相當艱苦，一度抵擋不住陳軍的攻勢，右軍被迫後退。力敵不勝，隻能智取。朱元璋命令常遇春等征調七條漁船，裝載蘆葦、火藥等易燃物，在黃昏時趁東北風起進行火攻。天從人願，東北風越刮越緊，七條漁船不久即飛抵陳友諒的水寨，誌大心粗的陳友諒居然對火攻沒有任何防備，熊熊大火一下子就把水寨中的幾百艘船艦燒著了，“煙焰漲天，湖水盡赤，死者大半”，陳友諒弟陳友仁、陳友貴及平章陳普略等悉被燒死。陳友諒企圖退守鞋山（鄱陽湖中之大孤山），但已被朱元璋搶先派兵扼守出口，隻好於八月二十六日率百餘艘艦船冒死突圍，在突圍中被郭英一箭射中，當場喪命。陳友諒五萬餘人繳械投降，陳部原有的疆土，從漢水以南到韶州以北，辰州以東到贛州以西，盡歸朱元璋所有。