崇禎年間進士。授西安府推官。曆任戶部員外郎，郎中。崇禎八年（169年），隨盧象升鎮壓各地農民起義。十年，被張國維推薦升任都禦史，巡撫安慶，廬州，太平，池州及河南江西湖廣部分府縣。崇禎十四年總督漕運，崇禎十六年七月拜南京兵部尚書，參讚機務。崇禎十七年三月李自成攻占北京，弘光政權建立後，拜禮部尚書兼東閣大學士，時稱“史閣部”。時議設劉澤清、劉良佐、高傑、黃得功江北四鎮，以可法為兵部尚書，督師揚州。清兵入關後，曾主張與之議和，共討李自成的農民軍。後被馬士英等人排擠，於是督師淮揚，竭力協調江北四鎮將領，以抵禦清兵。
順治二年四月，左良玉率數十萬兵力，由武漢舉兵東下，要清君側，“除馬阮”，馬士英竟詘史可法盡撤江防之兵以防左良玉，隻得兼程入援，抵燕子磯，以致淮防空虛。左良玉為黃得功所敗，良玉嘔血死，全軍降清；史可法奉命北返，此時盱眙降清，泗州城陷。史可法遂至揚州，繼續抵抗清兵。順治二年（1645年）5月10日，清豫親王多鐸兵圍揚州，史可法傳檄諸鎮發兵援救，劉澤清北遁淮安，僅劉肇基等少數兵至，防守見絀。此時多爾袞勸降，史可法致《複多爾袞書》拒絕投降。副將史德威史可法追隨有年，可法收德威為義子，托以後事；二十四日清軍以紅衣大炮攻城。入夜揚州城破，史可法自刎不死，眾人擁下城樓，大呼曰：“我史督師也﹗”，多鐸勸降，可法表示：“城亡與亡，我意已決，即碎屍萬段，甘之如飴，但揚城百萬生靈不可殺戮﹗”，後壯烈就義。多鐸因為攻城的清軍遭到很大傷亡，心裏惱恨，下令屠殺揚州百姓。大屠殺延續了十，死亡八十萬人，史稱“揚州十日”。史可法死後十二日，其遺體不知下落，隔年，史德威將其衣冠葬於揚州城甯門外梅花嶺。後來全祖望曾寫《梅花嶺記》描述此事。
在圍城期間，多爾袞勸降，史可法寫就著名的《複多爾袞書》：“今逆賊未服誅，諜知卷上西秦，方圖報複。此不獨本朝不共戴之恨，抑亦貴國除惡未盡之憂。伏乞堅同仇之誼，全始終之德；合師進討，問罪秦中；共梟逆賊之頭，以泄敷之憤。則貴國義聞，照耀千秋，本朝圖報，惟力是視。”不卑不亢，流傳萬世。另著有《史忠正公集》。
史可法是左光鬥的學生，方苞曾寫《左忠毅公逸事》，述史可法與其師左光鬥之間的提攜情感，自是錚錚鐵骨、有血有淚。
附《左忠毅公逸事》全文及《複多爾袞書》全文
左忠毅公逸事
方苞
先君子嚐言，鄉先輩左忠毅公視學京畿，一日，風雪嚴寒，從數騎出，微行入古寺。廡下一生伏案臥，文方成草。公閱畢，即解貂覆生，為掩戶。叩之寺僧，則史公可法也。及試，吏呼名至史公，公瞿然注視，呈卷，即麵署第一。召入，使拜夫人，曰：“吾諸兒碌碌，他日繼吾誌事，惟此生耳。”
及左公下廠獄，史朝夕獄門外。逆閹防伺甚嚴，雖家仆不得近。久之，聞左公被炮烙，旦夕且死，持五十金，涕泣謀於禁卒，卒感焉。一日，使史更敝衣，草屨，背筐，手長镵，為除不潔者，引入。微指左公處，則席地倚牆而坐，麵額焦爛不可辨，左膝以下筋骨盡脫矣。史前跪抱公膝而嗚咽。公辨其聲，而目不可開，乃奮臂以指撥眥，目光如炬，怒曰：“庸奴！此何地也，而汝來前！國家之事糜爛至此，老夫已矣，汝複輕身而昧大義，下事誰可支拄者？不速去，無俟奸人構陷，吾今即撲殺汝！”因摸地上刑械作投擊勢。史噤不敢發聲，趨而出。後常流涕述其事以語人，曰：“吾師肺肝，皆鐵石所鑄造也。”
崇禎末，流賊張獻忠出沒蘄、黃、潛、桐間，史公以鳳廬道奉檄守禦。每有警，輒數月不就寢，使將士更休，而自坐幄幕外。擇健卒十人，令二人蹲踞而背倚之，漏鼓移則番代。每寒夜起立，振衣裳，甲上冰霜迸落，鏗然有聲。或勸以少休，公曰：“吾上恐負朝廷，下恐愧吾師也。”
史公治兵，往來桐城，必躬造左公第，候太公、太母起居，拜夫人於堂上。
餘宗老塗山，左公甥也，與先君子善，謂獄中語，乃親得之於史公雲。
複多爾袞書
史可法
大明國督師、兵部尚書兼東閣大學士史可法頓首謹啟大清國攝政王殿下：
南中向接好音，法隨遣使問訊吳大將軍，未敢遽通左右，非委隆誼於草莽也，誠以大夫無私交，《春秋》之義。今倥傯之際，忽捧琬琰之章，真不啻從而降也。諷讀再三，殷殷致意。若以逆成尚稽討，為貴國憂，法且感且愧。懼左右不察，謂南中臣民偷安江左，頓亡君父之仇，故為殿下一詳陳之。我大行皇帝敬法祖，勤政愛民，真堯舜之主也。以庸臣誤國，致有三月十九日之事。法待罪南樞，救援無及，師次淮上，凶聞遂來，地坼崩，川枯海竭。嗟乎，人孰無君，雖肆法於市朝，以為泄泄者之戒，亦奚足謝先帝於地下哉！爾時南中臣民哀痛，如喪考妣，無不撫膺切齒，欲悉東南之甲，立剪凶仇。而二三老臣，謂國破君亡，宗社為重，相與迎立今上，以係中外之心。今上非他，即神宗之孫、光宗猶子，而大行皇帝之兄也。名正言順，與人歸。五月朔日，駕臨南都，萬姓夾道歡呼，聲聞數裏。群臣勸進，今上悲不自勝，讓再讓三，僅允監國。迨臣民伏闕屢請，始於十五日正位南都。從前鳳集河清，瑞應非一。即告廟之日，紫雲如蓋，祝文升霄，萬目共瞻，欣傳盛事。大江湧出柟梓數萬，助修宮殿，是豈非意哉！越數日，即令法視師江北，刻日西征。忽傳我大將軍吳三桂假兵貴國，破走逆成。殿下入都，為我先帝、後發喪成禮，掃清宮闕，撫戢群黎，且免剃發之令，示不忘本朝。此等舉動，振古爍今，凡為大明臣子，無不長跽北向，頂禮加額，豈但如明諭所雲感恩圖報已乎！謹於八月，薄治筐篚，遣使犒師，兼欲請命鴻裁，連兵西討。是以王師既發，複次江淮。乃辱明誨，引《春秋》大義來相詰責。善哉言乎，然此文為列國君薨，世子應立，有賊未討，不忍死其君者立耳。若夫下共主，身殉社稷，青宮皇子，慘變非常，而猶拘牽不即位之文，坐昧大一統之義，中原鼎沸，倉卒出師，將何以維係人心，號召忠義，紫陽《綱目》踵事《春秋》，其間特書如莽移漢鼎，光武中興；丕廢山陽，昭烈踐祚；懷、湣亡國，晉元嗣基；徽、欽蒙塵，宋高纘統，是皆於國仇未剪之日，亟正位號，《綱目》未嚐斥為自立，卒以正統予之。至如玄宗幸蜀，太子即位靈武，議者疵之，亦未嚐不許以行權，幸其光複舊物也。本朝傳世十六，正統相承，自治冠帶之族，繼絕存亡，仁恩遐被。貴國昔在先朝，夙膺封號，載在盟府。後以人構釁，致啟兵端，先帝深痛疾之，旋加誅僇，此殿下所知也。今痛心本朝之難，驅除亂逆，可謂大義複著於《春秋》矣。若乘我國運中微，一旦視同割據，轉欲移師東下，而以前導命元凶，義利兼收，恩仇倏忽，獎亂賊而長寇仇，此不惟孤本朝借力複仇之心，亦甚違殿下仗義扶危之初誌矣。昔契丹和宋，止歲輸以金繒；回紇助唐，原不利其土地。況貴國篤念世好，兵以義動，萬代瞻仰，在此一舉。若乃乘我蒙難，棄好崇仇，規此幅員，為德不卒，是以義始而以利終，貽賊人竊笑也，貴國豈其然歟？往者先帝軫念潢池，不忍盡戮，剿撫並用，貽誤至今。今上縱英明，刻刻以複仇為念。廟堂之上，和衷體國；介胄之士，飲泣枕戈；人懷忠義，願為國死。竊以為亡逆闖，當不越於斯時矣。語雲：“樹德務滋，除惡務盡。”今逆成未伏誅，諜知卷土西秦，方圖報複。此不獨本朝不共戴之恨，抑亦貴國除惡未盡之憂。伏乞堅同仇之誼，全始終之德，合師進討，問罪秦中，共梟逆成之頭，以泄敷之憤。則貴國義聞，照耀千秋，本朝圖報，惟力是視。從此兩國世通盟好，傳之無窮，不亦休乎！至於牛耳之盟，則本朝使臣久已在道，不日抵燕，奉盤盂以從事矣。法北望陵廟，無涕可揮，身陷大戮，罪當萬死。所以不即從先帝於地下者，實為社稷之故。傳曰：“竭股肱之力，繼之以忠貞。”法處今日，鞠躬致命，克盡臣節而已。即日獎帥三軍，長驅渡河，以窮狐鼠之窟，光複神州，以報今上及大行皇帝之恩。貴國即有他命，弗敢與聞。惟殿下實明鑒之。
明末清初廣寧（今遼寧北鎮）人，祖籍陝西武威（今屬甘肅），字瑞梧。明諸生。明末降清，值文館，隸漢軍鑲紅旗。崇德間，任秘書院副理事官，曾疏請定衣冠之製及從速入關、圖取中原諸事。順治元年（1644），授山東東昌道。遷湖廣布政使，擢左副都禦史，巡撫安徽。六年，調廣東巡撫，鎮壓南明反清武裝。官至兵部尚書，兩廣總督