1918年11月11日，第一次世界大戰以德國戰敗和協約國勝利而告結束。消息傳來，舉國歡騰。11月14日至16日，北京各學校連續放假3天，舉行慶祝活動。
1919年1月18日，中國人熱切盼望的戰後世界和平會議在法國巴黎凡爾賽宮開幕。北京政府和廣州軍政府聯合組成中國代表團，以戰勝國身份參加和會，提出取消列強在華的各項特權、取消日本帝國主義與袁世凱訂立的“二十一條”不平等條約、歸還大戰期間日本從德國手中奪去的山東各項權利等要求。當時中國朝野對巴黎和會寄予很高期望，不僅北京政府做了種種準備，民間團體也出謀劃策，擬出種種方案，寄望和會能幫助中國“一雪國恥”。
巴黎和會開幕後，不斷傳來的消息卻令人沮喪。4月30日，美、英、法“三巨頭”對山東問題作出最終決定：戰前德國在山東的一切權益全部“放棄以與日本”。至此，中國在巴黎和會上的外交努力完全失敗。
中國代表團團長陸征祥電告北京政府大總統徐世昌，提議在和約上簽字。總統府外交委員會事務長林長民見到電文後，立即寫就《外交警報警告國民》一文，交《晨報》發表。5月2日，北京《晨報》用大號字體頭版登出林長民的文章，疾呼：“膠州亡矣，山東亡矣，國不國矣！……國亡無日，願合四萬萬民眾誓死圖之！”
消息傳出，舉國震驚，“公理戰勝強權”的幻想在中國人的心目中徹底破滅。陳獨秀聞訊後拍案而起，大聲怒罵：“什麼公理，什麼永久和平，什麼威爾遜總統十四條宣言，都成了一文不值的空話。”他號召中國人民拋棄幻想，站起來，靠自己“直接解決”。
據當時供職於外交委員會的葉景莘回憶說，政府總理錢能訓電告在巴黎的中國和會代表團，同意在和約上簽字。在無力對抗或改變政府準備在和約簽字的情況下，時任外委會委員長的汪大燮坐馬車赴東堂子胡同，把密電內情告知住在這裏的蔡元培。當晚9點，蔡元培召集傅斯年、羅家倫、康白清、段錫朋等學生代表到自己家中會麵，向他們通報巴黎和會外交失利的消息。
獲知消息的學生代表立刻發布通知，在北大法科大禮堂舉行學生大會，並邀請高師、工專、農專、法專等校代表參加。
5月3日晚7時，有1000多人參加的大會在肅穆悲壯的氣氛中召開。與會者聲淚俱下，熱血沸騰，大會當場作出四項決定：（一）聯合各界一致鬥爭；（二）急電參加巴黎和會的中國代表，堅持拒簽和約；（三）通電各省於5月7日舉行國民大會和示威遊行；（四）定於5月4日齊集天安門舉行學界大示威。原定於5月7日國恥日舉行的遊行提前到5月4日——否則，五四運動將可能以“五七運動”載入史冊。
5月初的北京，人們已能感覺到夏天的來臨，可此時學生中迸發出來的愛國熱情，卻比5月的驕陽還要熾熱。
5月4日是一個星期天。中午過後，北京大學、高等師範、中國大學、警官學校以及工業、農業、政法、醫學、鐵路、稅務等專門學校的學生3000餘人，從四麵八方先後向天安門聚集。許多學生手持小旗，高呼“還我青島”“取消二十一條”“外爭主權、內除國賊”等口號，情緒高漲。大會首先宣讀並通過了事先起草的《北京學生界宣言》。《宣言》陳述中國外交的失敗，呼籲各界人士一致行動起來，保衛中國的領土和主權。
下午2時，學生遊行隊伍從天安門出發，浩浩蕩蕩地向各國駐華使館區東交民巷進發。遊行隊伍行至東交民巷西口，即遭到已守在那裏的中國軍警阻攔。學生推舉羅家倫等四人為代表謁見美、英、法、日等國公使遞交事先擬好的陳詞，“請求貴公使轉達此意於本國政府，於和平會議予吾中國以同情之援助”。結果，美國公使不在館內，英、法等國使館拒收陳詞，日本使館甚至不許學生代表入內。
被阻於東交民巷西口的青年學生在烈日下整整曬了兩個小時。學生們深深感到：“國猶未亡，自家土地已不許我通行，果至亡後，屈辱痛苦，又將何如？”此時此景，使熱血沸騰的青年學生義憤填膺、怒發衝冠，一致高呼往外交部去，往曹汝霖家裏去！
在今天北京建國門西側路北，矗立著長安大戲院，大戲院後麵有一個名叫“趙家樓”的胡同。90多年前，這裏是賣國賊曹汝霖的公館。愛國學生就是在這裏點燃起一把憤怒的火。據當事人回憶，遊行隊伍從東交民巷西口轉向北行，經富貴街、長安街、東單、米市大街，穿過石大人胡同、大羊宜賓胡同，於下午4時許來到趙家樓胡同曹汝霖的住宅。曹宅內外，警察林立，門窗緊閉，學生們高呼：“賣國賊曹汝霖快出來見我！”幾位學生從圍牆上躍入曹宅，從裏麵打開大門，大批學生一擁而入。
剛剛從總統府回家的曹汝霖正和章宗祥在家裏敘談，聽到外麵的動靜，急忙躲避起來。學生們找不到曹汝霖，極為憤怒。為了懲戒這個賣國賊，有學生在曹的內室放了一把火。頓時，曹府內火光衝天，濃煙滾滾。
曹汝霖半身不遂的父親、妻妾和傭人，紛紛奪門而逃。學生們沒有為難他們，讓他們走了。章宗祥聽見著火，被迫從鍋爐房逃出，卻被學生逮住，見他西裝革履，以為是曹汝霖，便圍上來痛打一頓。
由於發生闖私宅、縱火與毆打官員一連串事件，軍警采取了鎮壓行動。遊行學生四散而去。走在後麵的易克嶷、許德珩、譚平山、江紹原、楊振聲等32名學生被抓，軍警把他們兩人一組捆綁起來，用板車押往步軍統領衙門。
火燒趙家樓和學生被捕的消息迅速傳播，五四事件震驚了全國。天津、山東、上海等地陸續爆發為響應北京的罷課遊行，運動已經迅速波及全國。
5月5日，北京各大專學校開始總罷課，堅決要求北洋政府釋放被捕學生。在學生聯合大會召開的同時，北京14所大專學校的校長也在北大開會，推選北大校長蔡元培、高師校長陳寶泉等為代表，與北洋政府交涉。5月7日，北洋政府被迫釋放32名被捕的學生。
被捕學生釋放後不久，處於漩渦中心的蔡元培迫於各種壓力向大總統和教育部遞交辭呈，於5月9日一早秘密離開北京。
處於革命風暴中心的，還有陳獨秀。
可以說，五四運動的爆發，是中國現實政治的黑暗和西方列強肆意欺壓中國雙向作用的結果，而以北京大學和《新青年》為核心的新文化運動為五四運動做了思想上和組織上的鋪墊。被譽為新文化運動“總司令”的陳獨秀自然也就成為五四運動的“總司令”，他的言行對廣大青年的行動有著很大的影響。這一點，陳獨秀自己也不否認。晚年的陳獨秀困居江津，在懷念蔡元培的一篇文章中回顧五四運動時，也實事求是地說：“蔡先生、適之和我，乃是當時在思想言論上負主要責任的人。”
其實，陳獨秀對即將出現的革命風暴有著某種預感。麵對急劇變化著的國內外政治形勢，陳獨秀感到在對群眾進行思想啟蒙的同時，有必要論及國際、國內的現實政治問題。由此出發，陳獨秀和李大釗等人一起，於1918年12月發起創辦了政治時事性評論刊物——《每周評論》。創辦和主編《每周評論》，是陳獨秀在五四新文化動中的重要活動之一，標誌著陳獨秀在當時中國社會的實際作用和地位，開始由原先的精神領袖向政治領袖轉化；他對於變革中國社會的強烈責任感和實踐，也開始突破狹義的知識文化界了。
《每周評論》是一份周刊，突破了《新青年》雜誌以思想文化等學術問題為主的局限，“更迅速、刊期短，與現實更直接”，主要報道國內外重大政治事件和文化動向，引導讀者關心政治問題以及新舊思潮的鬥爭，推進新文化運動與現實的政治鬥爭緊密結合起來，成為五四運動前後最重要、影響力也最大的進步刊物之一。
在五四運動爆發之前的幾周內，陳獨秀先後在《每周評論》上發表《歐戰後東洋民族之覺悟及要求》、《武治與文治》、《除三害》等文章，揭露北洋軍閥統治的反動實質，主張用暴力手段來變革中國社會，對運動起了直接的鼓動作用。
從5月4日到6月上旬，《每周評論》用全部版麵報道運動發展的情況，並連續出版了3期“山東問題”特號，係統介紹山東問題的來龍去脈，揭露帝國主義對中國的侵略和北洋政府的賣國罪行，詳細報道5月4日學生遊行的經過，全文刊登《北京學界全體宣言》，指出公眾的示威運動是國民“應有的權利”，“是合乎正義的”，不受“反乎人道正義”的法律製裁，為學生的愛國行動大造輿論。
蔡元培的辭職和出走，在他個人來說，是一種消極的行動。但是，這一消極行動卻取得了意想不到的積極的社會效果。5月19日，北京中等學校以上2.5萬名學生舉行總罷課。罷課開始後，北大、高師、清華等校學生先後組織了1000多人的講演團，每10人一組分散到北京街頭講演，受到各階層人士和廣大市民的熱烈歡迎。與此同時，北大、清華和許多學校還開展抵製日貨、提倡國貨活動，把消費社和個人手中的日貨集中公開銷毀焚燒。學生們的愛國行動，也迅速影響了商界。5月20日，北京總商會開全體大會，一律停止販運銷售日貨。
6月3日，北京學生講演團又上街演說，軍警逮捕學生170餘人，監禁在北大法科的講堂裏，其中大部分是北大學生。4日又有700多學生被捕，關押在北大理科校舍。北大學府一時變成了一座名副其實的監獄。
6月4日，上海學生聯合會獲悉北京學生大批被捕的消息後，立即向各省各界民眾發電緊急呼籲。電文說：“政府摧殘士子，慘無人道，一至於此！同屬國民，寧忍坐視？務乞主持公理。速起援救，性命呼吸，刻不容緩。”當天晚上，上海各校學生上街演講，他們手持傳單，沿途散發，動員罷工罷市。
從6月5日至11日，一周之內，上海工人六七萬人參加政治大罷工，若包括積極罷市的店員，罷工總人數達10萬以上。尤其是機器、海運、鐵路三個行業工人的罷工震動最大，給了帝國主義和軍閥政府一個沉重的打擊。運動的中心從北京轉移到上海，中國工人階級作為獨立的政治力量登上了曆史舞台。
6月8日，陳獨秀在《每周評論》發表了著名的雜感《研究室與監獄》：
世界文明發源地有二：一是科學研究室，一是監獄。我們青年要立誌出了研究室就入監獄，出了監獄就入研究室，這才是人生最高尚優美的生活。從這兩處發生的文明，才是真文明，才是有生命有價值的文明。
就在寫下這篇富有哲理和充滿無畏精神雜感的當天，陳獨秀也開始以一位普通戰士的姿態“直接行動”，起草了《北京市民宣言》，並請胡適翻譯成英文，於當天印製成上半部為漢語下半部為英文的傳單。全文如下：
中華民族乃酷愛和平之民族。今雖備受內外不可忍受之壓迫，仍本斯旨，對於政府提出最後最低之要求如下：
（1）對日外交，不拋棄山東省經濟上之權利，並取消民國四年、七年兩次密約。
（2）免徐樹錚、曹汝霖、陸宗輿、章宗祥、段芝貴、王懷慶六人官職，並驅逐出京。
（3）取消步軍統領及警備司令兩機關。
（4）北京保安隊改由市民組織。
（5）市民須有絕對集會言論自由權。
我市民仍希望和平方法達此目的。倘政府不顧和平，不完全聽從市民之希望，我等學生、商人、勞工、軍人等，惟有直接行勸，以圖根本之改造。特此宣告，敬求內外士女諒解斯旨。
（各處接到此宣言，希即複印傳布）
6月11日晚，陳獨秀與高一涵、鄧初等三人到北京前門外“新世界”遊藝場散發《北京市民宣言》，陳獨秀當場被捕。高一涵回憶道：
我同陳獨秀、鄧初三人到新世界，見戲場、書場、台球場內，皆有電燈照耀，如同白日，不好散發傳單。陳獨秀同我兩人隻得上新世界的屋頂花園，那裏沒有遊人，也無電燈。這時剛看到下一層露台上正在放映露天電影，我們就趁此機會，把傳單從上麵撒下去。哪知道，我們正在向下撒傳單時，屋頂花園的陰暗角落裏走出一個人來，向陳獨秀要傳單看，陳獨秀實在天真、幼稚，就從衣袋裏摸出一張傳單給那個人，那個人一看，馬上就說：“就是這個。”即刻叫埋伏在屋頂花園暗地裏的一夥暗探，把陳獨秀抓住。我乘這個機會，急走到屋頂花園的天橋上。探子大叫：“那裏還有一個！”我就在此一刹那間，把手中拿的傳單拋了，趕快走下去，雜在戲園裏的觀眾中，並脫去長衫，丟掉草帽，躲藏起來。轉眼看到鄧初一人，還在對過台球場內，把傳單一張一張地放在茶桌上。我小聲告訴他，說：“獨秀已被捕。”他還說：“不要開玩笑罷！”正說間，遙見陳獨秀已被探子們捉下樓來。陳獨秀怕我們不知道他被捕，故意大呼大跳起來，說：“暗無天日，竟敢無故捕人！”
當夜12時，軍警百餘人荷槍實彈包圍陳獨秀住宅後，破門而入，陳的眷屬從夢中驚起，當即被搜出信劄多件。
陳獨秀被捕後，李大釗非常著急，立即找學生羅章龍等設法營救。大家想出來的辦法，首先是將陳獨秀被捕消息通告全國，造成強大的社會輿論，使北洋政府有所顧忌，不敢胡作非為。
6月13日，北京《晨報》首先披露陳獨秀被捕的消息，隨後上海《民國日報》、《申報》等各地大報都相繼報道。
陳獨秀被捕的消息使各界大為震驚。北京教育界及各省各界函電交馳，紛紛為陳獨秀辯白，籲請政府當局立予開釋。參與營救活動的人士有不同的社會地位和政治、學術觀點，但絕大多數人是支持新文化運動的。逮捕陳獨秀不僅未能阻止新文化運動的發展，反而通過營救活動宣傳了他對新文化運動的功績。一時間，陳獨秀的被捕成為當時重大的社會政治事件和輿論熱點，直接影響了“六三”運動的進一步發展。
在上海的孫中山，一見到北京政府的代表許世英就憤怒地說：“陳獨秀我沒見過，量你們也不敢殺死他。他們這些人死了一個，就會增加五十、一百，你們盡做著吧！你們做的好事，很足以使國民相信我反對你們是不錯的證據。”許世英連忙說：“不該，不該，我就打電報回去。”
李達在《民國日報》副刊《覺悟》發表《陳獨秀與新思想》，指出：“陳先生是一個極端反對頑固守舊思想急先鋒……他的文字，很有價值，很能夠把一般青年由蒙裏提醒覺悟起來。”“我們對他應該要表兩種敬意。一敬他是一個拚命‘鼓吹新思想’的人。二敬他是一個很‘為了主義吃苦’的人。”
湖南的毛澤東於1919年7月14日在《湘江評論》創刊號上發表《陳獨秀之被捕及營救》一文，全文轉載《北京市民宣言》，報道京滬等地的營救活動，並對陳獨秀給予熱烈的讚揚：
我們對於陳君，認他為思想界的明星。
陳君之被逮，決不能損及陳君的毫末。並且是留著大大的一個紀念於新思潮，使他越發光輝遠大。政府決沒有膽子將陳君處死。就是死了，也不能損及陳君至堅至高精神的毫末。我祝陳君萬歲！我祝陳君至堅至高的精神萬歲！
事過26年，1945年，毛澤東在中共七大預備會議上講話時談到了陳獨秀，說：“他是五四運動時期的總司令，整個運動實際上是他領導的。他與周圍的一群人，如李大釗同誌等是起了很大作用的。我們是他們那一代人的學生。”
全國大規模的罷工、罷課、罷市，使北洋政府驚恐萬狀，被迫罷免了曹汝霖、陸宗輿、章宗祥的職務。6月28日，中國代表團拒絕在《巴黎和約》上簽字。五四運動取得了勝利。
9月16日，北京政府當局迫於輿論的壓力，於當日下午4時將被關押了98天的陳獨秀釋放。
當天，北大同學會召開歡迎會，歡迎陳獨秀出獄，並對陳先生獄中所受的迫害表示深切的慰問。陳獨秀表示此後無論是否在北大工作，都將和同學們一道與惡勢力作鬥爭。
北大評議會正式批準陳獨秀辭去文科學長之職，同時聘他為國史館編纂，但陳獨秀已不打算再回北大了。
陳獨秀和李大釗等創辦的《每周評論》於1919年8月底正待付印之際遭到當局查封。由於五四運動等原因，原本應該在5月出版的《新青年》第六卷第五號拖延至9月才麵世。這是由李大釗負責編輯的“馬克思研究專號”。
10月5日，離中秋節還有三天，秋風漸緊，街上的茶館開始撤涼棚砌火爐，銀杏樹的葉子也開始片片飛揚。一班在北京的新青年同人——陳獨秀、胡適、錢玄同、劉半農、李大釗、沈尹默、周作人——在胡適家碰頭，討論《新青年》的編輯工作。魯迅因為修理房子，沒有出席。
他們已經很久沒有坐在一起了。他們也感到以後這樣的機會恐怕不多了。據《陳獨秀年譜》記載，由於《新青年》第六卷第五期“馬克思研究專號”集中刊登了一批宣傳馬克思主義的文章，引起胡適的恐慌和不滿，在會前對沈尹默等人表示《新青年》由他一個人來編，反對大家輪流編輯。魯迅對沈尹默說：你對適之講，也不要你一人編。《新青年》是仲甫帶來的，現在仍舊還給仲甫，讓仲甫一人去編吧。於是會議決定，《新青年》自第七卷第一號起，由陳獨秀一人來編。
這表明，一度赫赫有名、戰鬥力甚強的《新青年》團隊已三衰而竭。沈尹默脫離了隊伍；劉半農因為學曆低，一直被其他人所輕視，已決心出國留學；胡適與陳獨秀、李大釗在政治理念和辦刊宗旨上的分歧愈來愈大；錢玄同對新文學的興趣，似乎也在漸漸消退。