太平天國前期，軍政大事由軍師負責，洪秀全退居幕後少理朝政，大權落在東王楊秀清手上。楊秀清憑借自身卓越的軍事指揮才能，率領手下強兵悍將逐步打開局麵。隨著太平軍的實力不斷壯大，楊秀清手中控製的資源也越來越多，他的野心也膨脹起來。
公元1856年（清鹹豐六年）太平軍攻破清軍向榮的“江南大營”，解天京三年之圍，太平天國形勢大好。說實話，這一切都是楊秀清和他手下的一幫戰將拚死打打下來的，和龜縮在天王府裏整日享樂的洪天王真沒多大關係。
楊秀清看著自己拚死拚活打下的江山，卻讓洪秀全僅僅憑“上帝次子”身份就坐享其成，還把自己壓的死死的，很是不爽。於是，楊秀清假裝“天父下凡”迫天王將自己由“九千歲”封為“萬歲”，由此引發了震驚中外的“天京事變”。
而縮在天王府裏的天王洪秀全也非無能之輩，拜上帝會是他一手創立的，在教中有著無與倫比的影響力。東王雖然握有軍權，可手下將士卻是清一色的拜上帝會教徒，沒有天王坐鎮，他楊秀清如何統領一幫教眾？
這其實就是，東王楊秀清掌握軍權，洪秀全掌控宗教大權，楊秀清掌握實權，可大義上的最高統治者卻是洪秀全，就是兩架馬車拉著太平天國往前走。在早期，為求生存、發展，這種結構並沒有顯示出什麼大問題，但當太平天國發展到了一定程度，特別是定都天京後，這種兩個中心的政權結構的弊端就顯現出來了。
圍繞著政權的控製權，天王洪秀全和東王楊秀清之間的你爭我鬥，矛盾重重，積怨是越來越深。東王嫌天王碌碌無為，占著茅坑不拉屎，天王怨東王貪得無厭、咄咄逼人。
這次，東王借“天父下凡”逼封“萬歲”，就是要在大義上和天王平起平坐。加上東王手握兵權，這以後還有誰能製衡他？天王知道，如果自己再不出手，以後怕是想出手也沒機會了，怎麼死的都不知道。
萬般無奈之下，天王決定鏟除東王，密令北王韋昌輝和翼王石達開率兵趕回天京，對付東王。在天王洪秀全的授意下，北王韋昌輝迅速行動，帶兵趕回天京，包圍東王府，楊秀清及其家人被殺。
殺紅眼的北王韋昌輝，為確保自己不被報複，趁機把東王幕府部屬、他們的家人及其他軍民共2萬多人全部斬殺。
隨後，翼王石達開抵天京，見此情形，責備韋昌輝濫殺，二人於是不歡而散。麵對殺氣騰騰的北王、血腥的天京城，石達開異常警覺，感覺形勢不妙，當夜帶著心腹迅速逃出天京城外。其後，北王韋昌輝聲稱受天王洪秀全的密令，盡數誅殺翼王府中家屬。
翼王石達開獲悉慘劇發生，悲憤交加，徹夜未眠。並連夜召集部屬，在安徽舉兵靖難，上書天王，請殺北王以平民憤。天王見全體軍民都支持石達開，遂下詔誅韋。
天京事變後，由於東、南、西、北四王均已死亡，太平天國合朝推薦石達開主持朝政，為了朝局的穩定，洪秀全被迫答應此事。
但東王的前車之鑒，讓天王很難再信任手下這些悍將們。洪秀全雖然答應讓石達開主持朝政，卻不肯授予他“軍師”的地位，隻封他為“聖神電通軍主將義王”。待局勢稍見好轉，為自身安全著想，隨即啟用其兄弟，分別封洪仁發為安王、洪仁達為福王（均為二等王），以牽製翼王。
在天王的示意下，安王、福王肆意插手朝政，四處安插心腹，甚至賣官賣爵，讓石達開難有作為。為免再次爆發內訌，1857年5月，石達開被迫率數千人逃出天京，前往安慶避禍。
天京事變使東王楊秀清、北王韋昌輝、燕王秦日綱三王被殺，翼王石達開遠走，是太平天國國運的轉折點。在此以後，元氣大傷的太平天國已經失去了和清王朝爭霸天下的本錢，慢慢走向沒落。
1858年（清鹹豐八年）9月，陳玉成、李秀成率軍攻占浦口和揚州，大破清軍江北大營。清軍乘太平軍東下，攻安徽、據太湖、撲安慶，李續賓率湘軍連陷潛山、桐城、舒城，攻三河鎮，進逼廬州（合肥）。陳玉成率兵回援。
11月，陳玉成部攻克三河清營，太平軍殲清軍六千人，擊斃李續賓、曾國華。清軍從安慶外圍撤走。天京周圍局勢在“天京事變”後出現了再次趨於穩定的有利態勢。
但是，清朝和天國之間強弱態勢未變。自1853年3月29日，洪秀全在楊秀清和文武百官、黎民百姓的跪迎歡呼聲中，進入金陵城，並宣布定都金陵，改名天京，正式建立了與清王朝相對峙的太平天國。
自此以後，太平天國始終處於保衛天京的被動挨打的怪圈中，已經失去了戰略主動，失去了對外攻城拔寨、拓展控製疆域的能力。
加之後來的天京事變，太平天國更是元氣大傷，明眼人都看的出來，照此情形繼續發展下去，太平天國終將會步入末路。這讓部分具有戰略眼光，包括翼王石達開、忠王李秀成、英王陳玉成在內的太平天國中高級將領深感憂慮。