明朝末年，華南發生了一起轟動一時的連環無頭案。該案涉及八條人命，且案內有案，案外有案，撲朔迷離，致使省、府、縣三級審官一籌莫展，堪稱曠世奇案。
新縣北邊的小王莊，出了個俊俏姑娘叫王媚娟。可惜紅顏命薄，十七歲時嫁到鄰村一個姓張的莊戶人家，丈夫是個癆病秧子。從過門那天起，媚娟就沒過一天舒心日子，終日以淚洗麵。張家娶媳婦原是為了給兒子“衝喜”的。眼見這招兒無效，兒子的病越來越重，隻好請來當地有名的大夫溫先生，給兒子治病。
溫先生名叫溫誌成，家住小王莊南邊的興隆集，原是個落第秀才。他不但醫術高明，且生就一副熱心腸，扶危濟困，惜老憐貧，所以很受當地人的敬重。溫先生來到張家治病，結識了王媚娟，對她的苦命遭際深感惋惜。他盡心盡力為她丈夫治病，可惜回天無術，癆病鬼成婚不到一年就死了。
張家為給兒子治病，欠下了一屁股債。為了還債，他們不顧兒媳孝服在身，一埋完兒子就把她賣給了興隆集剛死了妻子的劉屠戶。溫先生聞訊大吃一驚：這劉屠戶是個性虐待狂，外號騷羯子， 先後娶了兩個妻子，都被他活活地折磨死了。媚娟這個嬌弱的女子豈能經受住他的強暴、摧殘？
正如溫先生所擔心的，媚娟在新婚之夜就大難臨頭了。劉屠戶見她生得白嫩嬌美，而且還是女兒身，不覺獸性大發，如餓虎撲食般衝了上去，抓住她肆意強暴，百般淩辱。而且她越哀嚎求饒施暴者越精神抖擻，不多時她就被折騰得昏死過去了。直到黎明前媚娟才悠悠醒來。她實在經受不住這頭色狼的摧殘，就趁他精疲力盡沉沉入睡之機，偷偷逃出劉家……
劉屠戶一覺醒來，發現新娘子不見了，立馬跑出門尋找，一直找到她娘家也沒見到人。他一口咬定是媚娟的父母把女兒藏了起來，在王家門前大吵大鬧，逼他們交出女兒。媚娟的弟弟上前評理，竟被打得頭破血流，還揚言要去縣衙告他們。
這時溫先生剛好從這裏經過，他仗義執言，幫王家趕走了這個潑皮。在給小夥子包紮好傷口後，叫王老漢去縣衙報案，控告劉屠戶殘害了女兒，還登門訛詐，行凶傷人。不想劉屠戶先一步到了縣衙，上下使了黑錢，把縣官買通了，所以媚娟的老爹剛進衙門，不容他分說就被當作窩藏犯關了起來。
新縣令姓馬名世虎，是個蠻橫粗野、主觀武斷的家夥，被人們稱為“馬虎縣官”。別看他不會斷案，卻善於使用酷刑。仗著京城裏的刑部主事是他姐夫，判錯了案子也沒人追究，所以官聲雖不好，官運卻不差，已經準備升遷知府了。這回為了幫劉屠戶找回妻子，他又使出了拿手好戲，每天都把王老漢提出來敲打一頓，逼著他供出女兒的下落。老人家本來就體弱多病，怎經得起如此折磨？眼看著性命難保，王家人慌了神，急忙找溫先生求教。
溫先生對這樣的混賬縣令深惡痛絕，也深悔自已不該讓王老漢去縣衙告狀。他思謀一陣對王老漢的兒子說：“我替你寫張狀子，你明天再去縣衙喊冤，逼馬虎縣官立即放人，再來現場勘查。到那時真像就能大白。”
第二天，媚娟的哥哥帶著狀子去了縣衙，再一次向馬縣令控告劉屠戶，說他此前已殘殺了兩個妻子，斷定媚娟也被他害死了。官府不派人下鄉勘查，尋找凶手殺人的證據，反把苦主抓起來治罪，難免有袒護凶犯之嫌。這狀紙寫得有理有力，看得馬縣令直冒冷汗。他這才感到事態嚴重，一邊放出遍體鱗傷的王老漢，一邊派人抓來了劉屠戶。
馬虎縣官見劉屠戶拒不以罪，便親自帶著一幫差役，來到劉屠戶大門前，砸開鐵鎖進內搜查，果然從一堆柴草下邊搜出一具無頭女屍。王老漢聞訊，立馬讓兒子背自己到劉家認屍。他見死者還穿著新嫁衣，認定是自己的女兒，撲上去撫屍痛哭。因傷心過度，加之傷重體虛，老人家竟氣絕身亡了。
王家人連喪二命悲痛欲絕，馬虎縣令卻暗暗高興，迫不及待地趕回縣衙提審劉屠戶，照舊是嚴刑逼供。這回劉屠戶可就吃不消了，被迫承招認罪。
但事情還沒完結，縣令還要追查受害人腦袋的下落。這可讓劉屠戶作難了：不招吧，皮肉還得受苦：招吧，又無從說起，逼急了他就信口胡說起來。興隆集東邊緊靠老白河，河邊有個幾裏長的沙灘，劉屠戶指天發誓說把人頭埋在了沙灘裏，但因為是深夜摸黑埋下的，具體位置就說不清了。馬縣令信以為真，就讓外號張大膽李難纏的兩個衙役前去查找，並下令據地三尺也要把那顆人頭找出來！
兩個衙役到了那裏一看犯了難：這麼大一片白沙灘，該從哪裏下手？簡直是大海撈針呐！可天命難違。一連挖了三天，累得精疲力竭，不用說人頭了，連根頭發也沒見著。縣令認為他倆在磨洋工，打了他們二十大板，限定三日內必須找出人頭，否則大刑伺候。
張、李二人苦不堪言，兩人捂著腫脹的屁股，望著茫茫沙灘唉聲歎氣，不用說三天了，就是三個月，也難從這裏挖出那顆要命的人頭哇！
這時一個老漢牽著頭毛驢來河邊飲水。張大膽一見計上心來，對著李難纏的耳朵嘰咕一陣，李難纏連連點頭。他倆趁周邊無人之機，裝著和老漢套近乎，來到近前，冷不防把他按到河裏活活淹死，然後割下人頭，把屍身推到河中，隨急流衝走。可拿個男人藥袋也不好充數哇，好在那時男人也和女人一樣蓄著長發，隻要把它的麵部加加工就難辨真偽了。於是，他們找來一塊石頭，把這顆死人腦袋的麵部砸得血肉模糊，這才提著回衙交差去了。
馬縣令見了人頭放下心來，立即提出殺人犯，讓他當場辨認真偽。劉屠戶隻求速死，看也不看就連聲稱是。一旁的仵作卻看出了破綻：死人頭上的兩隻耳朵沒有掛耳環的小眼兒，怎會是女人的腦袋呢？但他見上司急著結案，也就裝聾作啞了。就這樣，無頭案變成了有頭案，馬虎縣令把劉屠戶判了個斬監候，呈報刑部，隻等上邊的批文到來，秋後處決。人頭交給死者娘家，與屍身合葬。
辦完了這件重案，馬縣令剛鬆一口氣，堂鼓又被敲響了，兩個年輕後生扭著個背驢皮的漢子闖進了縣衙。
原來，這兩個後生就是河邊遇害老漢的兒子，家住興隆集南邊的白沙灣。昨天一早，他們的父親騎著毛驢去興隆集趕集，直到晚上還沒回家。今天一早他倆出門尋找，在興隆集的大街上碰上這個背驢皮的漢子。他倆見那驢皮的毛色與自家的毛驢相同，懷疑這個漢子是謀財害命的凶手，就逼著他交出自己的父親。