1943年1月，羅斯福飛往摩洛哥海岸城市卡薩布蘭卡，同丘吉爾舉行會談。這次會談為未來在地中海的軍事行動製訂了計劃，並達成了同盟國要把戰爭打到軸心國（德國、意大利和日本）“無條件投降”的時候為止。在會談結束後舉行的記者招待會上，兩位領導人公開宣布了這一主張。
在隨後的一年裏，同盟國開始對德、意、日軸心國發起反攻。在北非戰場，由艾森豪威爾和蒙哥馬利統帥的美英兩國軍隊於5月間從東、西兩麵攻入突尼斯，圍殲了有“沙漠之狐”之稱的德軍元帥隆美爾指揮的軸心國軍隊，重新控製了地中海的運輸航道，並為進攻法西斯意大利打開了通道。兩個月後，同盟國軍隊在意大利的西西裏島登陸。不久意大利發生反戰政變，大獨裁者墨索裏尼被趕下台。執政的巴多利奧將軍開始與同盟國秘密舉行談判。10月，意大利宣布退出軸心國，軸心國集團開始瓦解。
在蘇聯戰場上，蘇聯紅軍在1943年7月展開全麵反攻，把德軍趕出高加索，把克裏米亞德軍孤立起來，解放了哈爾科夫、斯摩棱斯克、基輔等大城市。
1943年11月，羅斯福飛赴伊朗首都德黑蘭，與丘吉爾、斯大林舉行三國首腦會議。會議集中討論了英、美聯軍橫渡英吉利海峽在法國開辟第二戰場等軍事問題，並研究了德國的前途、東歐和遠東問題，以及戰後和平體係的輪廓。三位首腦在會後發表的《德黑蘭宣言》說：“我們是抱著希望和決心到這裏來的。我們離開這裏時，已經成了真正的、精神上的、誌同道合的朋友。”
在德黑蘭會議之前，羅斯福於11月間赴開羅與丘吉爾和蔣介石會晤。三國首腦簽署了《開羅宣言》，表示美、英、中三國決心堅持對日作戰，直到日本無條件投降；宣布盟國對日作戰的目的在於製止並懲罰日本的侵略行徑，剝奪日本侵占和竊取的一切領土，使滿洲、台灣和澎湖列島等領土歸還中國，使朝鮮自由獨立。
德黑蘭會議後一個月，蘇聯紅軍向德國侵略軍發起全線戰略大反攻。1944年6月，英、美聯軍在空前規模的空中保護傘庇護下在法國西北部的諾曼底海灘登陸，從而展開了戰爭史上規模空前的海上進攻戰——“霸王戰役”。一個月後，巴頓將軍指揮的美國坦克部隊從諾曼底灘頭陣地出發，以閃電速度攻進法國腹地。8月25日，盟軍光複巴黎，隨後向德國邊境挺進。希特勒軍隊遭到同盟國軍隊東、西兩麵夾擊。
心係天下，推動組建聯合國
二戰結束後，天下時局紛亂不止，為使世界進入和平的時代，要求具有國際發言權的領袖們共同出謀出力。羅斯福則是其中當然的組織者。
富蘭克林·羅斯福的第四次就職典禮是在反法西斯戰爭勝利在望的時刻舉行的。1945年1月20日，他在白宮南門廊舉行的就職典禮上，宣誓第四次就任美國總統。就職典禮相當簡樸，出席的人數也不多。雖然當地的氣溫因頭天晚上下過一場小雪而下降至一度，但羅斯福精神飽滿，他沒穿大衣，沒戴帽子，興致勃勃地發表了6分鍾的就職演說。他宣稱：
“在未來的歲月裏，我們將為一個公正的、光榮和持久的和平而努力，正如我們現在處於戰爭時期為全麵的勝利而努力奮鬥一樣。……如果我們以懷疑、不信任或惴惴自危的心情去尋求和平，那是不可能得到持久和平的。我們隻有本著堅定的信念，認清形勢，滿懷信心，奮勇前進，才能獲得真正的和平。”
在世界反法西斯戰場上，雖然流血戰爭正在激烈進行之中，但盟軍的最後勝利已經指日可待了。隨著勝利日漸臨近，盟國之間在戰後安排問題上的分歧也明顯起來。
為了協調反法西斯戰場上的作戰行動，製定戰後和平的方案，羅斯福在就職宣誓的兩個星期後，便乘專機旅行1.4萬英裏，前往蘇聯境內克裏米亞半島的雅爾塔，同丘吉爾和斯大林舉行會談。從1945年2月4日到11日，三巨頭就戰後德國和東歐的安排、蘇聯參加遠東戰爭以及組織聯合國等一係列問題進行了秘密磋商，並就上述問題一一達成了協議。最後，三巨頭簽署了《議定書》、《會議公報》和《雅爾塔協定》。