柏林危機雖然過去，但由此引起的兩個超級大國之間的軍備競賽卻進一步加劇了。從1961年9月起，蘇聯開始在大氣層內進行一係列的核試驗，其中10月間爆炸的一顆核裝置的威力比美國投在廣島的那顆原子彈大3000倍。接著，美國也宣布恢複大氣層內的核試驗。
在美蘇兩國領導人咆哮恫嚇、虛張聲勢、威脅和反威脅的較量中，世界局勢日益動蕩不安，冷戰越來越激烈。1962年的古巴導彈危機，就在這種緊張氣氛中爆發了。
1962年夏，蘇聯決定在古巴建立核導彈基地。當古巴出現蘇聯軍事集結的跡象時，肯尼迪於同年9月發出警告，聲稱如果有證據表明古巴擁有“重大進攻力”的軍事集結的話，那將“造成極其嚴重的局勢”。對此，赫魯曉夫多次在公開或私下場合否認蘇聯在古巴有此意圖。
10月中旬，美國U-2型高空偵察機發現了確鑿無疑的證據，表明蘇聯在古巴安裝了可以打擊美國大部分領土的核導彈。肯尼迪不能容忍美國的後院成為蘇聯的核基地，他決心無論如何也要迫使蘇聯的核導彈撤出古巴。在與他的一批顧問們進行了6天的秘密磋商後，肯尼迪於10月22日向全國發表了一次電視講話，宣布對古巴實行海上封鎖，對通往古巴的蘇聯船隻實施海空檢查，並堅持要求蘇聯拆除導彈基地，撤走導彈。肯尼迪宣稱，在古巴布署導彈是一次“莽撞的、對世界和平進行挑釁的威脅”，他呼籲赫魯曉夫停止和消除這種威脅，“把世界從毀滅的深淵中拯救出來”。隨後，肯尼迪下令武裝部隊處於緊急狀態，並親自指揮和布置對古巴的封鎖，攔截駛往古巴的蘇聯船隻。一時之間，世界局勢空前緊張，毀滅人類的核戰爭大有一觸即發之勢。
一度使世界驚惶不安的緊張氣氛持續了一個星期。在美國的壓力下，赫魯曉夫開始退卻，最後，雙方達成了一項交易：肯尼迪同意不進攻古巴，赫魯曉夫則下令拆除基地，撤回了導彈。核戰爭的危險終於避免了。
有趣的是，這場導彈危機反而使肯尼迪和赫魯曉夫都進一步認識到：核戰爭將對人類造成一場不可挽回的浩劫。於是，肯尼迪開始強調世界各大國共同努力以使人類免遭浩劫的必要性，開始尋求締結一項禁止核試驗條約的可能性。他在1963年3月說：“我總是擔心，如果我們不能取得成功的話，到1970年將不隻有4個核國家，而可能有10個，到1975年則是15個甚至20個。”美蘇兩國還就禁止核試驗問題進行了磋商，但談判一度未取得實質性的進展。
針對美蘇兩國在禁止核試驗條約談判問題上陷入的僵局，肯尼迪在後來的演講中指出：“現在雙方都陷入了一種危險的惡性循環之中：一方的猜疑引起另一方的疑慮，新武器引出對付它們的武器。”他強調，禁止核試驗是打破這種惡性循環的第一步。
經過一場持久而艱苦的談判，美國、蘇聯和英國終於在1963年7月草簽了一項禁止在大氣層、外層空間和水下進行核試驗的條約。這項有限禁止核試驗的條約，是自冷戰開始以來締結的第一個武器控製條約。
主張民權，反對種族歧視
美國國內的民族矛盾由來已久，麵對黑人與白人的衝突不斷升級，肯尼迪表現出了高超的領導藝術，以增長民權緩解了矛盾，但也因此而遭致殺身之禍。
在肯尼迪執政期間，他的政府在消除種族歧視、實現種族平等方麵取得了很大進展。進入60年代以後，美國黑人爭取公民權的革命運動蓬勃發展，聲勢日益浩大，黑人已經成為美國選舉政治中一股不可忽視的重要力量。早在競選期間，肯尼迪就表示他反對種族歧視政策，主張給黑人以平等的公民權。這一主張使他贏得了70%的黑人選票。因此，肯尼迪清楚地認識到黑人選民對他在大選中的險勝所起的關鍵作用。