和珅雖然不曾通過考試獲得功名，但他畢竟在官學學習了多年，平時常以文化人自居。現在皇帝讓他主持《四庫全書》的編修工作，他認為這是一個能夠成就他在文化上的名聲的絕佳機會。他知道乾隆將《四庫全書》作為一項千秋偉業來做，隻要自己能夠為《四庫全書》做出貢獻，乾隆定會更加寵信自己。此外，和珅做了正總裁，紀曉嵐、劉墉等俊傑才子成了他的下屬。和珅還可以趁機在諸位翰林中培植勢力，從而鞏固自己的地位，因此和珅格外盡心竭力。
雲南巡撫孫士毅因為涉及李侍堯一案，已經被革職，押解京城。按照孫士毅的罪名，本應發配伊犁流放。若真的發配伊犁，能夠返回內地是在難以料定。幸虧和珅對孫士毅比較了解，知道他頗有才氣，再加上孫士毅在辦案期間還曾經幫過和珅，和珅認定此人可以爭取，決心幫他一把，把他調去編纂《四庫全書》。於是，和珅啟奏乾隆：“孫士毅隻不過是李侍堯案的一個從犯，人在屋簷下，不得不低頭，他的所作所為實在是不得已而為之。況且臣聽說孫士毅才學廣博，如今編纂《四庫全書》正是用人之際，把這樣一個熟讀經書的飽學之士發配伊犁，豈不是暴殄天物？不如將他調去編修《四庫全書》，將功贖罪。這樣一來，孫士毅必定感激皇恩浩蕩，盡心竭力。如果他再出什麼差錯，皇帝再定他的罪，諒他再無話可說。”乾隆見對編書有利，就欣然應允，乾隆為了編《四庫全書》而赦免一個流放之人，可見對這本書的重視。
和珅心中明白，自己那點學問隻能哄乾隆帝高興，真正要編纂《四庫全書》，還得靠“實力派”的紀曉嵐等人，因此非常重視他們的意見。《四庫全書》主體內容的編篡大部分是由紀曉嵐完成的，和珅除了嚴格把關不利於朝廷的文字內容外，平時並不“外行領導內行”，幹擾這些學者的工作，從這一點也可看出和珅的領導才能。
除了編輯人才缺乏外，和珅麵臨的還有文獻的搜集問題。編書需要參考文獻，朝廷雖然已經幾次下詔尋找曆史上流落下來的文獻，但人民曆經戰火，肚子都難以填飽，哪還有精力保護圖書，所以很多民間文獻都散失了。明朝永樂年間成書的《永樂大典》是重要的官方參考文獻，它收錄了古代重要典籍七八千種之多。全書分門別類，輯錄上自先秦、下迄明初的古書資料，經史子集、道釋、醫卜雜家之書彙聚群分，甚為詳備。更難能可貴的是，收錄在《永樂大典》的古代文獻都經過詳細的考證，而且未曾刪改，對編修《四庫全書》很有借鑒意義。但是可惜，經曆明末清初的那場戰亂，《永樂大典》全本早已不見蹤影。紀曉嵐等人多次到翰林院查找都沒有結果。
和珅上任後，也曾認真查訪過《永樂大典》的下落。他經過查閱曆史資料得知，《永樂大典》編成後一直珍藏在南京。永樂十九年，明成祖朱棣遷都北京，將《永樂大典》帶到了北京，收藏在故宮內。嘉靖四十一年(1562)八月，謄寫了副本一部，從此《永樂大典》就有正副兩部。後來，《永樂大典》的正本遺失，副本一直保存在明朝的檔案庫內。乾隆時期，檔案庫的藏書無論公藏私藏都已經發展到了頂峰，尤其是翰林院內的藏書更是浩如煙海，再加上一直疏於管理，所以一時無法找到也在情理之中。但和珅堅持認為《永樂大典》肯定就在其中，隻要細細查閱，一定能夠找到。
和珅於是請求給翰林院下旨，再次查找《永樂大典》的下落。翰林院官員雖然老大不樂意，也隻好遵旨再查找一次。
和珅怕翰林院的官員敷衍了事，不肯認真翻閱，於是親自帶人到翰林院的藏書庫查找，但還是沒有蹤影。翰林院的官員說，這部大典一定是在明末戰火中遺失了。和珅又認真查閱了資料，認定《永樂大典》這麼重要的典籍，就算是丟失了，也一定會有記載。現在竟然沒有一點記載，那麼副本應該還在翰林院的某處保存。