曾國藩有意要成全曾國荃，命他帶領曾家軍的嫡係部隊進駐集賢關，兵臨安慶城下，形成圍攻之勢。從此，安慶內外隔絕，成為一座孤城，處在了湘軍嚴密的包圍之中。
總理兩江
正當曾國藩全力圍攻安慶的時候，天京戰局發生了重大變化。拜上帝會的最早成員之一，洪秀全的族弟洪仁玕從香港輾轉來到天京。洪秀全此時正感到身邊無人，洪仁玕的到來令他萬分高興，遂封為幹王，總理朝政。1860年初，為解天京之圍，忠王李秀成、英王陳玉成等太平軍將領策劃了一場大的軍事行動。李秀成率兵由蘇南入浙，大兵猛壓杭州。浙江巡撫羅遵殿慌忙向江南大營統帥和春求援。和春派總兵張玉良帶兵二萬，由江寧趕赴救杭州。張玉良剛走到半路，李秀成突然率兵北上，猛撲江南大營。此時，陳玉成也率兵強渡長江，兩軍會合。數日之內，連破江南大營外圍要地，將江南大營緊緊包圍起來。和春、張國梁拚死抵抗。九晝夜的激戰過後，江南大營徹底瓦解。和春、張國梁倉皇逃出，太平軍乘勝追擊，接連攻下蘇州、常州。和春自縊，張國粱落水而死，江蘇巡撫徐有任自殺，兩江總督與其他江蘇官員逃往上海，一時形成了樹倒猢猻散的局麵。江南七萬綠營全軍覆沒，清政府在南方的綠營武裝已基本瓦解，再也沒有力量組織對天京的包圍了。
江南大營的覆滅對清政府來說是個沉重的打擊，讓湘勇出力，綠營兵坐收漁利的想法徹底破滅。從此，隻得一心一意依靠湘軍剿滅太平天國了。
這樣的消息對清政府來說，幾乎要崩潰了，但對曾國藩來說，這無異於上天幫自己出頭。他和幕府得知這一消息後，欣喜萬狀，左宗棠、李鴻章、胡林翼等人無不倍感歡欣鼓舞，認為自己的出頭之日已到。
事實證明也是如此，原兩江總督何桂清逃走之後，鹹豐一怒之下將其革職，後來由肅順推薦了曾國藩。鹹豐皇帝下詔令曾國藩為兩江總督，速往江蘇署理兩江事務。肅順精明幹練，魄力宏大，敢於重用漢人。他認為要想剿滅太平天國，就必須依靠胡曾這幫漢人，所以無論是曾國藩，還是胡林翼、駱秉章等漢人之所以能夠得到皇上重用，都與肅順的極力保薦分不開。曾國藩第一次墨絰出山就曾深得肅順的推薦。現在又仰仗他，登上兩江總督的寶座，這對於苦於得不到撫督大權而苦惱的曾國藩來說，真可謂是莫大的恩典。因此，曾國藩從心底感激肅順。然而，一向以老成持重著稱的曾國藩並沒有因一時的衝動與肅順有任何私下聯係。後來慈禧太後發動宮廷政變，處死肅順時，從肅順家中搜出許多阿諛追隨的信件，其中獨獨沒有曾國藩的，這使慈禧大為感歎。因此，曾國藩在慈禧掌權時期，仍能得以重任。
就在曾國藩總理兩江不久，胡林翼又上奏皇上，保奏左宗棠。
得到了夢寐已久的兩江總督的職位，同時又有了胡林翼、左宗棠、李鴻章等人的支持，曾國藩開始站在與太平軍作戰最高統帥的高度，思考以後的用兵計劃。
首先他清醒地意識到，朝廷從江浙入手，通過蘇州、常州包圍天京，從天京下遊進攻的決策是行不通的，要想攻克天京，必須從長江上遊向天京包圍。即繼續執行自己複出時定下的進軍皖中的計劃，拿下安慶，消滅陳玉成的部隊，步步進逼天京。所以他拒絕了清政府讓他率兵攻下蘇州、常州的要求。隻把大營紮在安徽、江西、浙江三省之間的祁門，一心一意圍攻安慶。
安慶自1853年6月為太平軍占領後，是僅次於天京（今南京）的政治、軍事中心。1858年5月九江失陷後，又成為天京上遊唯一的重要屏障，一旦有失，湘軍便可直窺天京。1860年夏，正當太平軍二破清軍江南大營和東征蘇州、常州之際，湘軍統帥曾國藩和湖北巡撫胡林翼統率湘、鄂軍水陸師五萬餘，自湖北大舉入皖，連陷太湖、潛山、石牌（今懷寧），直逼安慶。道員曾國荃率湘軍陸師萬餘人相繼進紮安慶北麵的集賢關，與提督楊載福部湘軍水師四千餘人擔任圍城任務；副都統多隆阿、按察使李續宜率湘鄂軍二萬人駐紮桐城西南掛車河、青草塥，阻擊太平軍援軍。6月20日，楊載福水師攻陷安慶東路要地樅陽鎮（今樅陽縣），安慶被合圍。