就在長江全線告急時，淮河流域也空前緊張起來，從６月中下旬直到７月中旬，淮河上遊的暴雨就一直沒有停止，洪水從河南衝入皖北，從信陽到五河之間的六十多處堤壩一觸即潰，蚌埠上下近１００公裏的淮河堤壩全線崩塌，地勢低窪的淮北平原成了大水的新去處，三萬多平方公裏的良田成了波濤浩淼的洪泛區。８月初，洪澤湖和裏下河附近地區也因淮河來水過多而水位猛漲，洪澤湖水位達到了１８５５年黃河北徙後的最高水位。洪澤湖水位不斷上漲使淮河不斷湧來的大水無處容身，隻有東衝西撞，為患四方。不久以後災難又擴大到江蘇裏運河地區。８月下旬，幾股大水彙聚在這裏，更為不幸的是，又有天文大潮助紂為虐，掀起狂風巨浪。強烈的颶風使洪澤、高郵、邵伯三湖同時發生湖嘯，邵伯湖東堤首先決口，高郵附近的河堤也隨即潰塌，裏運河以東地區全部淪入水底，興化、東台、泰縣、寶應等縣俱是水深丈餘，其中以興化地勢最為低窪，數百裏鄉村轉瞬之間成為一片大湖，城內地勢較低處的房屋亦被水淹沒。
災難並沒有僅僅停留在這些地方，由於長江眾多支流水位同時上漲，擁有沅水、湘水等河流的湖南省不僅沒有幸免，而且災情十分嚴重，江湖泛濫、山洪暴發，洪水從湘西一直延伸到湘東北地區。湘西的沅水、澧水流域從４月末就出現了連續大暴雨的天氣，導致一些地區山洪暴發，漵浦這個位於湘西的山城，山洪暴發時竟出現了地殼崩裂的現象，大水從土中衝出數十丈，轉瞬之間一萬多人葬身水底。至於江湖泛濫在河湖眾多的湖南更是不勝枚舉，常德瀕臨洞庭湖，從５月下旬開始至８月中旬，前後暴雨泛漲達四次之多，全縣６２萬人中有５０萬人成了災民，洪水比城牆隻低二兩左右，盡管有城牆的保護，城內依然是水深沒頂，船隻往來於街頭巷尾，宛如行走在大湖之上。像這樣的情況在當時的湖南東北部隨處可見，昔日的魚米之鄉變成了洪水的天下。
百年罕見的特大洪水給受災地區造成了無窮災難，人員傷亡和經濟損失難以估量。在受災較為嚴重的湖北省，７０個縣有５０個縣受災，一些臨江縣完全變成一片水域，荊州、沙市曾經是繁華的地區性商業中心城市，竟有近一半的居民淹斃在洪水之中。武漢三鎮是長江中遊最重要的商業城市，也是溝通東部與西部、南方與北方的交通樞紐，漢口更是素有“九省通衢”的美稱，但這個繁華的城市卻經常受到洪水的侵襲，在１９３１年的大洪水中，城市中大部分地區水深達１～４米，在商業彙聚的江漢路，路人都劃著小艇來來往往，一時間商業凋敝，民生無著。僅在武漢一地受災人數高達７８萬，死亡３.２６萬人，積水徹底消退竟用了４個月的時間，無助的災民困於龜山、蛇山和其他的丘陵上，一直到寒冬季節依然無家可歸。湖南的情況也不遜色於湖北，６１個縣受災，農業發達但水患頻頻的洞庭湖周圍有近百萬人困於堤垸高地，等待救援。另一個災情較為嚴重的安徽巢湖流域，受災人數達１５０萬，２０多萬間房屋毀於洪水。
蘇南地區受災更為嚴重，由於這裏地勢低窪，許多地方堤內堤外的水麵持平，一些經濟活躍的小市鎮泡在水中，主要經濟作物棉花大半絕收。國民政府的首都南京宛若水中孤島，內外交通全部斷絕，幾乎所有工廠都停產了，商業亦處於停滯狀態。政府部門的日常運作也受到很大影響，這不僅使許多日常事務無法正常處理，而且救災的許多措施也難以立即出台、執行，一向以效率低下而著稱的國民政府這一次可以找到一個很好的借口為自己的無能推托責任了。
這次長江流域的特大洪水造成的損失是前所未有的，災情遍及湖北、湖南、江西、安徽、江蘇、浙江、河南、上海等省市的２０５個縣，受災麵積達１０萬平方公裏，被淹房屋１８０萬間，淹沒農田５０９０萬畝，當年估計財產損失達１３.４５億元（指銀元），１４.５萬人死於洪水，２８５５萬人的生活受到影響。
由於洪水所過之處不僅是農業發達地區，也是當時中國工商業的彙聚之所，可以說這些地區支持著當時中國蹣跚不定的腳步，是當時國民政府財政收入的主要來源地，因此這次洪水的經濟損失遠遠超過七年後那次駭人聽聞的黃河花園口決堤。
由於救援賑濟不力，饑餓和瘟疫接踵而至，大批難民流落他鄉，但周邊地區都受到洪水影響，經濟發展受到不同程度的破壞，很難容納眾多的勞動力，如果向更遠的地方遷徙，大部分災民沒有這樣的經濟實力，往往在逃難的路上就悲慘地死去了。就這樣，往日人口稠密、農業相對較為發達的長江中下遊平原變成了餓殍遍野的人間地獄，許多屍體就丟棄在路邊，無人理睬，而泡在水中的屍體都已腐爛發臭，瘟疫成了洪水過後又一個無情的殺手。當時中國的醫藥事業很不發達，在正常年份農民都沒有享受過醫療保健，平常有病也很少有能力去醫院，大災之後，災民們已經一無所有，衣不蔽體，食不果腹，根本顧不得看病。政府雖然知道大災之後必有大疫，但是對災民的生死卻漠不關心，少數幾個醫療隊連城市都照顧不到，廣大的農村地區就更不用提了。許多農民有幸躲過了洪水，卻無力對付瘟疫，有些甚至全家都死了，連個收屍的人都沒有，成了野狗的美味佳肴。像這樣慘不忍睹的事情每天都在災區重複上演，以至於人們都麻木了，生命在這裏成了最沒有價值的東西。