西漢時期，古文經學得不到重視，毛亨、毛萇傳授的古文《詩經》也遭冷落。據三國時人吳璣和徐敖的解釋，毛亨是魯國人，《毛詩》不被立於學官，毛亨隻能在民間招收門徒傳授《詩經》，並且寫成《毛詩詁訓傳》一書。毛亨死後，河間獻王把他的書獻給朝廷，但是沒有產生反響。河間獻王就立毛亨的弟子趙國人毛萇為博士，讓毛萇在中山國內講授《毛詩》。
漢平帝時，王莽出於政治的需要，重用劉歆，讓他掌管儒林史卜，他利用職便，立古文經學於學官，設置了古文經博士。《毛詩》也就名正言順地成了官方指定的教材。東漢光武帝時《毛詩》被逐出官府，所以學者隻能在民間傳習《毛詩》，但因三家詩為人所鄙薄，《毛詩》的地位遂日漸顯赫。著名學者衛宏、鄭眾、賈逵、馬融、鄭玄等都以《毛詩》為研習對象。他們在《毛詩》的傳播、發展過程中，發揮了重要的作用，特別是鄭玄，他是東漢著名的經學大師，奄通古今，遍注群經，是當時學術界的泰鬥。他為《毛詩》作箋注，使《毛詩》更廣泛地為社會所接受，三家詩自此便“雨打風吹去”。傳授《詩經》的，也就隻《毛詩》一家，而“別無分店”了。
齊、魯、韓三家學派和《毛詩》學派，在《詩經》的研究和解釋方麵既有共同點，又有不同點，共同點是他們都把《詩經》當作封建倫理道德的教科書去研習，而不是從文學的角度去學習，這樣他們往往割裂個別詩句和全詩的關係、歪曲詩歌的原意。例如《召南·小星》本來是寫一位小官吏為公務行役，連夜趕路，自傷勞苦之辭：
【原文】 【今譯】
嘒彼小星， 那光芒微弱的小星，
三五在東。 稀稀疏疏出現在東方。
肅肅宵征， 半夜三更我把路趕，
夙夜在公。 片刻不停為公家奔忙。
寔命不同！ 人跟人的命實在不一樣！
嘒彼小星， 那光芒微弱的小星，
維參與昂。 名叫參和昂。
肅肅宵征， 三更半夜我把路趕，
抱衾與裯。 肩上還把鋪蓋扛。
寔命不猶！ 別人的命實在比我強！
而四家詩都認為寫的是“夫人無妒忌之行，惠及賤妾，進禦於君”。《齊風·東方之日》是一首熱烈的戀歌：
【原文】 【今譯】
東方之日兮！ 東方的太陽啊，
彼姝者子， 那美麗的姑娘，
在我室兮。 她在我的屋裏。
在我室兮， 在我的屋裏啊，
履我即兮。 相坐相挨很親密。
東方之月兮！ 東方的月亮啊，
彼姝者子， 那美麗的姑娘，
在我闥兮。 她在我的房裏。
在我闥兮， 在我的房裏啊，
履我發兮。 相坐相挨情依依。
詩歌描寫了男女青年同室歡娛，恩愛纏綿的情景，而四家詩卻都以為是“刺衰也。君臣失道，男女淫奔，不能以禮化之”。他們甚至還把《鄘風·柏舟》解釋成“女子守節不嫁”。但《毛詩》和三家詩的不同之處在於以下幾點：
1.三家詩把陰陽五行思想與經文結合起來，學說中表現了較濃鬱的宗教色彩，三家詩學者的著作，大都繁瑣而少學術價值，而《毛詩》按字義解經，訓詁簡明，較少迷信成份，在政治上主張複古。
2.對某些作品產生的時間，兩派主張不一。如《周南·關雎》，三家詩學派認為作於周康王時，《毛詩》認為作於周文王時；《商頌》，三家詩學派認為作於東周前期的宋襄公時代，而《毛詩》派則認為作於殷商時期。
3.對《詩經》中某些作品的解釋，兩派角度不一樣。《毛詩》派更偏重於政治教化，而三家詩還能從民俗的角度來考慮。如對《周南·漢廣》，《毛詩序》的解釋是“德廣所及也。文王之道，被於南國，美化行乎江、漢之域，無思犯禮，求而不可得也”。這就把主題規定為頌美文王。而《魯詩》、《韓詩》派則提出詩中之“漢之遊女”，是漢水女神：“《漢廣》，悅人也。”《魯詩》甚至指出此詩寫的是鄭交甫和神女戀愛的故事：江妃二女，出遊於漢水之濱，邂逅鄭交甫，鄭交甫見而悅之，便向二位神女求取佩珠。二位神女果然贈珠給交甫。交甫將佩珠掛於胸前。鄭交甫走了一段路，回頭一看，神女早已縹緲無蹤，胸前佩珠也消失不見，心中十分惆悵，感歎不已。故事的結尾說：“詩曰：‘漢有遊女，不可求思。’此之謂也。”認為這是寫人神相戀而不可得的故事。