彼得並不是鋼鐵造就的人，他的身體早已潛伏危機。他腎髒疼痛，大腿部出現了化膿的腫塊。特別是他知道了他最為鍾情的葉卡特琳娜在貞操上背叛了他，他的病情加劇，1725年1月28日，這一日是彼得大帝的忌日。
彼得之所以有過人的精力，是因為他有過堅強的毅力和偉大的抱負。然而，他的身體從1710年開始就已經潛伏危機了。1711年2月，彼得與葉卡特琳娜的婚禮剛過，彼得就病倒了，他患的是壞血病。他在給緬希科夫的信中寫道：他對自己的前途感到“渺茫莫測”。在給阿普拉克辛的信中也提到“因病使他陷入絕境”，足以見彼得所患之病的嚴重性。
從此後，彼得幾乎每年都要得上一場大病，有時他可以得到醫生的治療，但如果是在行軍的途中或是出訪的路上，他就得自己為自己治療。他隨身帶著一個隔成許多小格的藥箱。裏邊備有各種藥粉和藥水、水藥瓶、試管和帶搗槌的研缽。
為了治療因烈性酒和縱欲對彼得健康造成的損害，醫生們建議他進行一次泉水治療。彼得聽從建議，決定去法國的斯巴礦泉城。在那裏他仍然每天大吃大喝，不加節製飲食。法國醫生記載：“兩次正餐之間，他所喝的酒，所吃的食物，其量之大是不可想像的，這還不包括平時消耗的大量啤酒、汽水和其他飲料——瓶到兩瓶啤酒，同時數量或甚至更多的的葡萄酒，然後是燒酒，每頓飯後則是專門配製的燒酒，其用量為半升，有時甚至到1升”。醫生記錄他“腹部的肌肉纖維已經開始鬆弛，腿有浮腫現象，還患有膽絞痛”。同時，彼得每天喝20杯泉水，但效果並不明顯，隨後彼得就放棄了泉水治療。
另一件事對彼得產生了重大的打擊。他一生最為摯愛的妻子背叛了他。過去非常正直和大公無私的皇後葉卡特琳娜也開始效仿緬希科夫、沙菲羅夫之流，濫用自己的地位，出麵向樞密院施加影響，從中謀取賄賂，收受不正當的錢財。
正在彼得為此事將信將疑之時，一封匿名信送到了他的手上。此信密告皇後葉卡特琳娜與彼得的情婦安娜·蒙斯的胞弟威廉·蒙斯行為不端，淫亂成性。病中的彼得怒不可遏，他下令調查此事。經過短時間的調查，宮廷密探抓到了寫信之人，他是蒙斯手下的軍官。他在彼得麵前全部供出他所知道的一切事情，彼得下令把這個人殺掉，以免風聲傳出，有損沙皇的臉麵。
當晚，彼得不動聲色，他一如既往地召集蒙斯到宮中做客，並且讓皇後葉卡特琳娜作陪。但是當夜，當蒙斯回到家中時，沙皇的心腹密探已經在門口等侯著他。他立即被捕，在嚴刑拷打下，蒙斯全部招供與葉卡特琳娜的私情，在一旁的彼得的臉上再度出現痙攣性的抽搐。1724年11月16日，彼得堡全城的人被傳令官叫到樞密院廣場，在那裏將以貪汙國家財產（當然不能以與皇後通奸罪）的罪名處決近衛軍軍官威廉·蒙斯，劊子手的刀斧下去，蒙斯漂亮的人頭滾落在一邊。這一天，葉卡特琳娜皇後神態自如，但她的家庭教師記載這一天“皇後盡量掩飾自己的悲傷，但是她的臉上仍流露出哀傷的表情，大家都在注意，她的身上將會發生什麼事”。彼得隨後下令，宮中大臣以後不得再執行皇後的任何指示或建議。晚上，葉卡特琳娜回到內宮，發現在臥室的最明亮的角落安放著被泡在裝滿酒精的玻璃缸裏的威廉·蒙斯的頭顱。
報複之後的彼得，並沒有感到心理放鬆。他長時間地陷入了沉默，他變得不大與人來往而且容易動怒，昔日炯炯有神的目光，如今已經黯然失神，從前的機靈活躍已經不複存在。彼得感到從未有過的孤獨。他環顧四周，沒有一個可以信賴的人，他從前的好朋友，都離他遠去，甚至他深愛的妻子也在貞節上、在品德上背叛了他。在極度失望和悲痛的心情促使下，他的病加重了。腎髒開始疼痛，大腿部出現了化膿的腫塊。