1840年5月，英國侵略軍到達廣東海麵，看到廣東戒備森嚴後主力北上。6月，英軍進犯廈門未能得逞，後北犯浙江，攻陷定海，並於8月到達了白河口，威脅北京。道光帝開始動搖禁煙和抵抗的決心，派遣直隸總督琦善前往天津海口與英軍進行談判，並下詔追究林則徐查禁鴉片的罪狀。後英軍同意到廣東省與清朝廷進行談判，道光帝派遣琦善為欽差大臣，並將林則徐等禁煙官員撤職查辦。
11月，琦善到達廣州之後，為討好英國侵略者，撤除了珠江口附近的防禦工事，並將水軍解散。在談判中，英方提出賠償煙價以及割讓島嶼等要求，為了迫使琦善同意，再次發動了戰爭，攻占了沙角、大角炮台。後英軍在澳門公告了與琦善所簽訂的《穿鼻條約》，其內容包括割讓香港島、賠償煙價600萬元以及恢複廣州的通商等，但實際上這個條約，琦善隻是口頭答應，並未正式簽字。
琦善的妥協引起了廣大愛國士紳以及群眾的強烈不滿，朝廷內部的抵抗官員也表示反對。1841年1月，道光帝正式下詔對英作戰，將琦善革職查辦，任命宗室奕山為靖逆將軍、湖南提督楊芳等為參讚大臣，到廣州主持軍務。
奕山到達廣州之後，貿然於5月21日對英軍發動了一次夜襲，遭到英軍反撲，包圍了廣州城。26日，奕山投降，翌日與英方簽訂了《廣州和約》，規定所有外省清軍於六日內退出廣州城60裏以外，並賠款600萬元。29日，廣州城外三元裏人民奮起反抗英軍，附近各鄉的群眾起而相應，此後一些愛國士紳也紛紛加入了抗英鬥爭，深重打擊了英軍勢力。
8月，英軍自廣州海麵再次出兵攻占廈門，此後繼續北上，於10月攻占定海、鎮海，隨即占據寧波，所到之處無不燒殺搶掠，激起了中國人民的英勇反抗。在侵犯浙江省的同時，英軍先後兩次分兵攻打台灣，台灣軍民進行了英勇抗擊。
在得到定海與鎮海相繼失守的消息之後，道光帝任命宗室奕經為揚威將軍，再次出師抵抗英軍。奕經出京後一路遊山玩水，於1842年2月才到達浙江紹興，在毫無準備的情況下分兵三路，企圖一舉收複定海、鎮海以及寧波，結果大敗而回。
6月，英軍按照原定計劃進攻長江口的吳淞，後接連侵占上海、鎮江，並到達了南京江麵。清朝廷向侵略者屈服了，派遣議和代表耆英等與英國簽訂了喪權辱國的《南京條約》，鴉片戰爭宣告結束。
《南京條約》中規定：一、割讓香港給英國；二、開放廣州、廈門、福州、寧波以及上海等為通商口岸；三、賠款2100萬元，《廣州和約》的600萬元賠款不包括在內；四、協定關稅。此後英國又強迫清朝廷簽訂了《五口通商章程及海關稅則》和《五口通商附粘善後條款》，即《虎門條約》等。
在《南京條約》簽訂之後，其他資本主義國家也接踵而來，1844年，清朝廷相繼與美國簽訂了《望廈條約》，與法國簽訂了《黃埔條約》等。
中國社會自此發生了根本性的變化，從一個獨立的封建社會開始逐步淪為半殖民地半封建社會。
太平天國農民起義
鴉片的輸入引起了白銀外流、銀貴錢賤等問題，進一步加重了勞動人民的負擔。尤其是清朝廷為了支付戰爭以及戰後的賠款，更進一步施行重稅來掠奪財富，迫使人民的負擔更加沉重，而地主也乘機加劇了土地兼並。
1846年至1850年間，黃河流域和長江流域各省都遭受了嚴重的水旱災害，兩廣地區也是各種災禍不斷。在天災人禍的雙重逼迫之下，廣大人民為了生存，掀起了一波又一波的反抗鬥爭。1851年，人民的反抗鬥爭最終彙聚成為了一股強大的革命洪流，即洪秀全所領導的太平天國農民起義。
洪秀全是廣東花縣人，曾多次應考秀才未果。1843年，洪秀全在最後一次應試落第之後，閱讀了傳教士梁發的基督教布道小冊子《勸世良言》，在加以附會解說後自行施禮，開始了傳教活動，最早接受他傳教的人是他的同學馮雲山以及族弟洪仁玕。次年，洪秀全與馮雲山等離開家鄉去了廣西，在農民中進行傳教。不久之後，洪秀全回到花縣，並寫了《原道救世歌》以及《原道醒世訓》《原道覺世訓》等作品，企圖實現“天下一家，共享太平”的理想社會。同時，馮雲山在廣西省桂平縣紫荊山區建立了“拜上帝會”。1847年，洪秀全到紫荊山區與馮雲山會和，製定了各種條規和宗教儀式，使得拜上帝會的影響越來越大。
1848年，馮雲山被捕入獄，洪秀全回廣東，拜上帝會一時間失去了領導人，在此關頭，楊秀清假托“天父上帝”下凡附體之說暫時成為領導人，隨後，蕭朝貴也以同樣的方式成為“天兄耶穌”。楊秀清的這一舉動雖然對穩定拜上帝會組織起到了一定的作用，但是卻在宗教地位上淩駕於“天父”洪秀全之上，為此後太平天國領導集團的分裂埋下了一大危機。