在1606年也就是李自成出生的那一年，上天又派下來一個終結明王朝的人，他的名字叫做張獻忠。張獻忠小的時候曾經讀過書，認識兩個字。長大後參了軍，曾經當過延安府捕快，犯了一件事，捕快這官就丟了，張獻忠又去延綏鎮去當兵結果犯了法，罪過很大，按照當時的律法《大明律》的話，要被斬首。他的上級陳洪範看出張獻忠長得很奇特，不是一般人，於是就幫他向求情於總兵官王威，僅僅重打一百軍棍，就開除了軍籍，於是他就坐回了老百姓。
這時候，大家都要造反，張獻忠響應了王嘉胤的號召起兵，於是自稱“八大王”，也就是西營八大王，後來參加了王自用（王自用是王嘉胤的盟友）的聯軍，王自用的聯軍由三十六個營組成，他那就成為了王自用聯軍的重要一員。王嘉胤後來在同明軍戰將曹文詔大戰時，被奸細殺害了，日後的高迎祥，李自成，張獻忠其實都是他的部下）王嘉胤雖然死了，但是起義軍的反明鬥爭不會因此結束，三十六營的各位統領擁護高迎祥為王，高迎祥也就成為了第一任闖王，李自成，張獻忠就一起做了高迎祥麾下的闖將，關係十分親密。但是不就以後，因為戰略目標不同，發生了嚴重的分歧。李自成想打的是黃河流域，張獻忠想打的是長江流域。
崇禎十年，張獻忠遭到了明軍總兵官左良玉（現在的南明大將）部的進攻，張獻忠的起義部隊嚴重受損，本人也受傷，政治上發生動搖，準備投降。次年正月，張獻忠率本部義軍進駐穀城受朝庭招安授予副將。駐地王家河，易名太平鎮，以示休兵。張獻忠被招安，既不按原安排遣散義軍，更不參加對李自成部義軍的戰鬥，而是把守一地加強軍事訓練，保持自主權。其實除了沒有名號，就是一方豪強。
兩年之後，他又造反了，因為張獻忠對官府腐敗官僚無止境的索賄、敲詐、對自己的刁難、不信任已感不滿，加之受到李自成的影響，五月初九采用“避實搗虛”“以走致辭敵”的有效戰術，重舉反明的大旗。以走製敵，轉戰四川境，使明軍疲於奔命。十四年，大敗明軍於開縣黃陵城，長驅出川，破襄陽，殺襄王朱翊銘，進破光州等地。明督師楊嗣昌（他也是崇禎朝的名人）因追剿失敗，憂懼交加，舊病複發，在沙市去世。
義軍接著又渡長江攻下樊城，與羅汝才合兵北上。四月，攻應山不下，轉攻隨州，克之。六月，張獻忠率部打南陽，東略信陽。七月，張獻忠又陷鄖西，至信陽。楊嗣昌死後，崇禎帝命陝西三邊總督丁啟睿接任督師，繼續圍剿義軍。原在一邊觀望不戰的左良玉，亦率部前來追擊張獻忠。秋八月張獻忠在信陽為左良玉部所敗，帶傷出商城，走英山方向，又被王允成擊敗，“眾道散且盡，從騎止數十”。在此之前，羅汝才與張獻忠不合，投奔了闖王李自成。信陽敗後，張獻忠也往投李自成。李自成“以部曲遇之，不從，自成欲殺之”，為羅汝才阻止。羅汝才私贈五百騎，張獻忠自河南經安徽東下。這時，李自成的義軍正圍攻開封。督師丁啟睿和左良玉等官軍主力，都北上救援開封。年底，張獻忠乘間陷亳州，入英、霍山區，與“革左五營”相見，“革左五營”是由老回回馬守應、革裏眼賀一龍、左金王賀錦、爭世王劉希堯、亂地王藺養成五營聯軍組成的。從此，義軍的聲勢又複振。
崇禎十五年（1642年）二月，張獻忠率彙合後的義軍，攻陷舒城、六安，進克廬州，殺知府鄭履祥。又連下無為、廬江，並在巢湖訓練水軍。接著又打敗了總兵官黃得功、劉良佐的官軍。張獻忠義軍的勝利，使“江南大震”。鳳陽總督高鬥光、安慶巡撫鄭二陽被逮治，起用馬士英代之。十月，張獻忠義軍被官軍劉良佐部擊敗，張獻忠率部西走鄲水。“革左五營”北投李自成。左良玉為避李自成，盡撤湖廣兵東下。張獻忠乘機攻占黃梅。