崇禎十七年（1644年）正月，張獻忠率部向四川進發。義軍攻克夔州，“至萬縣，水漲，留屯三月”。接著，連克梁山、忠州和涪州，擊敗總兵曹英，破佛圖關，明朝四川總兵秦良玉率兵來戰，亦被義軍擊敗。義軍攻克瀘州後，於六月二十日占領川北重鎮重慶。從漢中逃來的瑞王朱常浩、巡撫陳士奇、兵備副使陳纁、知府王行儉等一批明朝宗室和官僚，被義軍俘獲並處死。七月初四日，張獻忠命劉廷舉守重慶。他親自率義軍，分三路向四川首府成都挺進。沿路州縣“望風瓦解，烽火數百裏不絕，成都大震”。四川巡撫龍文光由順慶馳援成都，又調總兵劉鎮藩及附近土兵守城。一時“成都援兵四集，獻忠使其眾偽為援兵，混入城中，龍文光不能辨”。八月初七日，義軍從四麵同時攻城，裏應外合，三日城破。
八月初九日，農民軍攻克成都。明藩成都王朱至澍、太平王朱至淥自殺，四川巡撫龍文光、巡按禦史劉之渤、按察副使張繼孟等明朝派駐四川的主要官員因拒不投降，均被農民軍處死。“初，李自成使馬珂入川，攻陷順慶。”九月，命將馬珂據守綿州，張獻忠派艾能奇往攻之不克，親自去指揮，馬珂敗走漢中。十月，李定國攻克保寧；孫可望下龍安，使王運行守之，又率兵攻茂州，克之。接著，艾能奇又攻克雅州。至此，四川大部地區被張獻忠的農民軍所控製。
建立大西政權
十一月十六日，張獻忠在成都稱帝，建國號“大西”，改元“大順”，以成都為西京。大西政權建立後，設置左右丞相，六部尚書等文武官員。命“汪兆麟為左丞相，嚴錫命為右丞相”。以王國麟、江鼎鎮、龔完敬等為尚書。大西政權頒行《通天曆》，設錢局鑄“大順通寶”行用。開科取士，選拔三十人為進士，任為郡縣各官。大西政權宣布，對西南各族百姓“蠲免邊境三年租賦”。張獻忠的號令森嚴，不許“擅自招兵”，“擅受民詞”，“擅取本土婦女為妻”，違者正法。張獻忠封四個養子為王，孫可望為平東王，劉文秀為撫南王，李定國為安西王，艾能奇為定北王。
在軍事上，大西政權設五軍都督府，中軍王尚禮，前軍王定國，後軍馮雙禮，左軍馬元利，右軍張化龍。分兵一百二十營，有“虎威、豹韜、龍韜、鷹揚為宿衛”，設都督領之。城外設大營十，小營十二，中置老營，名為禦營，獻忠居之。又命孫可望為平東將軍，監十九營；李定國為安西將軍，監十六營；劉文秀為撫南將軍，監十五營；艾能奇為定北將軍，監二十營。分兵四出，“遂據有全蜀”。
不久，四川各地的明朝將領曾英、李占春、於大海、王祥、楊展、曹勳等，紛紛聚集兵馬，襲擊大西農民軍，屠殺大西政權地方官員，給大西政權很大威脅。對此，張獻忠進行了嚴厲的鎮壓。
張獻忠命孫可望往取漢中，被李自成部將賀珍擊敗。張獻忠親往救援，道經梓潼七曲山，“仰視神廟，題額張姓，曰：‘此吾祖也。’追上尊號，曰始祖高皇帝”。命修廟刻石祀之。部將劉進忠入據保寧府，部將馬元利克順慶守之。乙酉年元旦過後，張獻忠於初三日對部下說：“三國以來，漢中原屬四川，今吾定都於川，不取漢中，難免他人得隴望蜀乎？聞闖王遣馬爌守漢中，爌庸才耳，若不早取，他日易以能人，則難圖也。”為了保證四川的安全，他派平東、虎威二將軍，向北平定漢南地區。又命都督張廣才早滅曾英，以便打開東下的道路。十六日，農民軍其名、張廣才兩軍齊發，不知李自成以賀珍代馬爌。結果大西軍的三萬兵馬被賀珍部擊敗。
大順二年（清順治二年，1645年）夏，南明福王弘光割據政權滅亡。十一月，清朝用剿撫兼施的策略一麵以何洛會為定西大將軍進剿四川，一麵派人下詔誘降張獻忠，勸說他歸順清朝。詔書說：“張獻忠前此擾亂，皆明朝之事”，表示諒解，“張獻忠如審識天時，率眾來歸，自當優加擢敘，世世子孫，永享富貴”。並威脅說“倘遲延觀望，不早迎降，大軍既至，悔之無及”。然而張獻忠置之不理，反而增強了抗清的決心。這時，何洛會率領的清軍被陝西的義軍所牽製，所以一直沒有入川。