1863年，文久三年。1月，慶喜進京。近衛忠熙辭退關白職務，鷹司輔熙就任關白。2月，慶喜建議關白實行攘夷。3月，將軍家茂進入二條城；天皇駕臨賀茂社，為攘夷祈願；朝廷征募親兵。4月，天皇駕臨石清水八幡宮，為攘夷祈願；幕府答複朝廷，以5月10日為攘夷期限；慶喜離開京都，中途向關白轉達辭退將軍輔政職務之意。5月，幕府向英國支付生麥事件的賠償金；長州藩炮擊駛來下關的外國船艦；姊小路公知被人暗殺。6月，美國船艦炮擊下關；江戶大火，江戶城西丸遭到延燒；法國船艦炮擊下關；高杉晉作編成軍隊；四國代表於橫濱會麵，決定攻打長州藩；將軍家茂通過海路返回江戶。7月，薩英戰爭爆發。8月，朝廷向幕府下達三港封鎖令；攘夷親政敕令發布；中山忠光等人於大和起兵；天皇放棄駕臨大和，廢除參政、寄人；七卿西下；天誅組起兵。10月，平野國臣於但馬生野起兵；慶喜通過海路進京。12月，慶喜被朝廷任命為參議；鷹司輔熙辭退關白職務，二條齊敬就任關白；池田長發一行赴歐。
林肯發表奴隸解放宣言（美國）。（慶喜二十六歲）
1864年，元治元年。1月，慶喜辭退參議職務。將軍家茂進京。2月，幕府罷免京都治安官鬆平容保，任命鬆平慶永。3月，堀田正睦去世；慶喜成為皇宮守衛總督；武田耕雲齋等人於築波山起兵。4月，鬆平容保恢複京都守衛職職務。5月，慶喜前往大阪巡視沿海；將軍家茂返回江戶。6月，池田屋騷亂爆發。7月，佐久間象山被人暗殺；蛤禦門之變爆發；慶喜指揮皇宮禁衛軍，表現出色；平野國臣死於獄中；真木和泉自殺。8月，四國聯合艦隊炮擊下關；幕府下令征長。9月，四國公使要求下關事件的賠償和條約敕許。10月，幕府向天狗黨發動總攻。11月，長州藩謝罪。12月，慶喜為天狗黨西上事件離開京都，前往近江；高杉晉作於下關起兵；武田耕雲齋等人向加賀藩投降。
太平天國滅亡（中國）。（二十七歲）
1865年，慶應元年。1月，毛利敬親父子服罪；慶喜鎮壓天狗黨奏功。2月，武田耕雲齋等人被處死刑。4月，幕府向諸藩下令再征長州。5月，將軍家茂為征長一事離開江戶；將軍家茂參朝。6月，慶喜自此開始往返於大阪和京都之間，負責皇宮守衛和沿海防禦。9月，四國公使率領軍艦返回大阪港，要求兵庫開港和條約敕許。10月，朝廷下達條約敕許，拒絕兵庫開港。11月，慶喜請辭沿海防禦，未被準許。
林肯被人暗殺（美國）。（二十八歲）
1866年，慶應二年。1月，薩長同盟成立。慶喜多次參朝，商討長州處分，請求勒令毛利敬親隱居反省，於廣封永久蟄居，朝廷予以準許。3月，各地爆發農民起義。6月，征長軍出發；幕長戰爭（第二次征伐長州）開始；薩摩藩拒絕出兵征長。7月，慶喜欲探望將軍家茂，得到前往大阪的敕許；將軍家茂去世；各地均爆發農民起義；朝廷下達敕許，命慶喜代替將軍征長。8月，慶喜繼承宗家，著手軍政改革；將軍發喪，朝廷停止征長。10月，遣俄使節小出秀實出發。11月，各地均爆發農民起義。12月，慶喜受命就任征夷大將軍；孝明天皇駕崩。
普奧戰爭。（二十九歲）
1867年，慶應三年。1月，二條齊敬成為攝政；德川昭武赴法；朝廷赦免九條尚忠、有棲川宮熾仁親王、山階宮晃親王及其他公卿，準許岩倉具視進京。2月，慶喜於大阪城會見法國公使洛奇。3月，慶喜奏請兵庫開港，未被準許，而後再次奏請兵庫開港敕許，未被準許；會見帕克斯、洛奇等外國代表。4月，高杉晉作去世；幕府設立外國總奉行。5月，慶喜與鬆平慶永、山內容堂、伊達宗城、島津久光等人商討國事；乾退助、中岡慎太郎、西鄉隆盛等人於京都密約起兵討幕；朝廷準許兵庫開港。10月，山內容堂向幕府建議大政奉還，慶喜請示朝廷，得到準許；慶喜辭退將軍職務。11月，阪本龍馬、中岡慎太郎於京都被人暗殺；江戶鐵炮洲成為外國人居留地。12月，三條實美等人官複原職，獲準進京；宣布王政複古；小禦所會議決定慶喜辭官納地；慶喜會見外國公使，宣告政體改革；舊幕府及會津、桑名重臣逼迫慶喜起兵。（三十歲）